Vor zwei Jahren kündigte der ehemalige Präsident Barack Obama die Präzisionsmedizin-Initiative in seiner Rede zur Lage der Union. Die Initiative strebte eine "neue Ära der Medizin" an, in der Krankheitsbehandlungen spezifisch auf den genetischen Code jedes Patienten zugeschnitten werden konnten.

Dies kam in der Krebsmedizin gut zur Geltung. Patienten können ihren Krebs bereits mit Therapien behandeln, die auf die spezifischen Gene abzielen, die in ihrem jeweiligen Tumor verändert sind. Zum Beispiel werden Frauen mit einer Art von Brustkrebs, die durch die Amplifikation des Gens HER2 verursacht werden, oft mit einem Therapeutikum namens Herceptin behandelt. Da diese zielgerichteten Therapeutika spezifisch für Krebszellen sind, haben sie weniger Nebenwirkungen als herkömmliche Krebstherapien mit Chemotherapie oder Bestrahlung.

Solche Behandlungen sind jedoch für die meisten Krebspatienten nicht verfügbar. Bei vielen Krebsarten sind die spezifischen genetischen Veränderungen, die für einen Krebs verantwortlich sind, unbekannt. Um individualisierte Krebstherapien zu schaffen, müssen wir mehr über die funktionellen genetischen Veränderungen wissen.

Mit schnell wachsenden Daten über Krebsgenetik können nun Mathematik und Statistik helfen, die verborgenen Muster in diesen Daten zu finden, um die Gene zu finden, die für den Krebs eines Individuums verantwortlich sind. Mit diesem Wissen können Ärzte geeignete Behandlungen auswählen, die die Wirkung dieser Gene blockieren, um Therapien für einzelne Patienten zu personalisieren. Meine Forschung zielt darauf ab, die Präzisionsmedizin bei Krebs zu verbessern - indem ich auf den gleichen Methoden aufbaut, mit denen Muster in Netflix-Filmbewertungen gefunden wurden.

Daten durchsehen

Heute gibt es einen noch nie dagewesenen Zugang der Öffentlichkeit zu Krebsgenetikdaten. Diese Daten stammen von großzügigen Patienten, die ihre Tumorproben für die Forschung spenden. Die Wissenschaftler wenden dann Sequenzierungstechnologien an, um die Mutationen und die Aktivität in jedem der 20,000-Gene im menschlichen Genom zu messen.

Alle diese Daten sind ein direktes Ergebnis der Human Genome Project in 2003. Dieses Projekt bestimmte die Sequenz für alle Gene, aus denen gesunde menschliche DNA besteht. Seit Abschluss dieses Projekts haben die Kosten für die Sequenzierung des menschlichen Genoms mehr als halbiert jedes Jahrübertrifft das in. beschriebene Wachstum der Rechenleistung Moores Gesetz. Diese Kostenreduzierung ermöglicht es Forschern, beispiellose genetische Daten von Krebspatienten zu sammeln.

Die meisten weltweit durchgeführten wissenschaftlichen Studien zur Krebsgenetik geben ihre Daten an eine zentrale, öffentliche Datenbank der National Library of Medicine der National Institutes of Health (NIH) weiter. Das National Cancer Institute des NIH und das National Human Genom Research Institute haben ebenfalls genetische Daten von über 11,000-Tumoren in 33-Krebsarten durch ein Projekt veröffentlicht Der Krebs-Genom-Atlas.

Jede biologische Funktion - von der Energiegewinnung aus der Nahrung bis zur Wundheilung - resultiert aus der Aktivität in verschiedenen Genkombinationen. Krebs entführt die Gene, die es den Menschen ermöglichen, bis ins Erwachsenenalter heranzuwachsen und den Körper vor dem Immunsystem zu schützen. Forscher überspielen diese "Kennzeichen von Krebs." Diese sogenannte Gen-Dysregulation ermöglicht es einem Tumor, unkontrolliert zu wachsen und Metastasen in entfernten Organen von der ursprünglichen Tumorstelle zu bilden.

Forscher verwenden diese öffentlichen Daten aktiv, um die für jeden Tumortyp verantwortlichen Genveränderungen zu finden. Aber dieses Problem ist nicht so einfach, ein einzelnes fehlreguliertes Gen in jedem Tumor zu identifizieren. Hunderte, wenn nicht Tausende der 20,000-Gene im menschlichen Genom sind bei Krebs fehlreguliert. Die Gruppe der dysregulierten Gene variiert in jedem Tumor des Patienten, wobei kleinere Sätze von häufig wieder verwendeten Genen jedes Krebsmerkmal ermöglichen.

Die Präzisionsmedizin ist darauf angewiesen, die kleineren Gruppen von fehlregulierten Genen zu finden, die für die biologische Funktion im Tumor jedes Patienten verantwortlich sind. Aber Gene können mehrere biologische Funktionen in verschiedenen Kontexten haben. Daher müssen Forscher eine Reihe von "überlappenden" Genen aufdecken, die bei einer Gruppe von Krebspatienten gemeinsame Funktionen haben.

Die Verknüpfung von Genstatus mit Funktion erfordert komplexe Mathematik und immense Rechenleistung. Dieses Wissen ist wichtig, um das Ergebnis von Therapien vorherzusagen, die die Funktion dieser Gene blockieren würden. Also, wie können wir diese überlappenden Merkmale aufdecken, um individuelle Ergebnisse für Patienten vorherzusagen?

Was Netflix uns beibringen kann

Zum Glück für uns wurde dieses Problem bereits in der Informatik gelöst. Die Antwort ist eine Klasse von Techniken, die "Matrix-Faktorisierung" genannt wird - und Sie haben wahrscheinlich bereits mit diesen Techniken in Ihrem täglichen Leben interagiert.

In 2009, Netflix hielt eine Herausforderung um die Filmbewertungen für jeden Netflix-Benutzer zu personalisieren. Auf Netflix hat jeder Benutzer verschiedene Bewertungen für verschiedene Filme. Während zwei Benutzer in Filmen ähnliche Geschmäcker haben können, können sie in bestimmten Genres stark variieren. Daher können Sie sich nicht darauf verlassen, dass Bewertungen von ähnlichen Nutzern verglichen werden.

Stattdessen findet ein Matrixfaktorisierungsalgorithmus Filme mit ähnlichen Bewertungen bei einer kleineren Gruppe von Benutzern. Die Benutzergruppe variiert für jeden Film. Der Computer assoziiert jeden Benutzer mit einer Gruppe von Filmen in einem unterschiedlichen Ausmaß, basierend auf ihrem individuellen Geschmack. Die Beziehungen zwischen Benutzern werden als "Muster" bezeichnet. Diese Muster werden aus den Daten gelernt und können allgemeine Klassifizierungen finden, die für das Filmgenre allein unvorhersehbar sind - zum Beispiel können Benutzer eine Präferenz für einen bestimmten Regisseur oder Schauspieler teilen.

Genevieve Stein-O'Brien, CC BY

Derselbe Prozess kann bei Krebs funktionieren. In diesem Fall sind die Messungen der Gen-Dysregulation analog zu Filmbewertungen, Filmgenres zu biologischer Funktion und Benutzern zu Patienten-Tumoren. Der Computer sucht über Tumore von Patienten nach Mustern in der Gen-Dysregulation, die die bösartige biologische Funktion in jedem Tumor verursachen.

Von Filmen bis zu Tumoren

Die Analogie zwischen Filmbewertungen und Krebsgenetik bricht in den Details zusammen. Wenn sie nicht minderjährig sind, sind Netflix-Benutzer in den Filmen, die sie sehen, nicht eingeschränkt. Stattdessen bevorzugen unsere Körper jedoch, die Anzahl der Gene zu minimieren, die für eine einzelne Funktion verwendet werden. Es gibt auch erhebliche Redundanzen zwischen Genen. Um eine Zelle zu schützen, kann ein Gen leicht durch ein anderes ersetzt werden, um einer gemeinsamen Funktion zu dienen. Genfunktionen bei Krebs sind noch komplexer. Tumore sind auch sehr komplex und entwickeln sich schnell, abhängig von zufälligen Wechselwirkungen zwischen den Krebszellen und dem angrenzenden gesunden Organ.

Um diesen Komplexitäten Rechnung zu tragen, haben wir einen Matrix - Faktorisierungsansatz entwickelt, der Koordinierte Genaktivität in Pattern Sets - kurz CoGAPS. Unser Algorithmus berücksichtigt den Minimalismus der Biologie, indem er so wenig Gene wie möglich in die Muster für jeden Tumor integriert.

Verschiedene Gene können sich auch gegenseitig ersetzen, wobei jede eine ähnliche Funktion in einem anderen Kontext erfüllt. Um dies zu erklären, schätzt CoGAPS gleichzeitig eine Statistik für die sogenannten "Muster" der Genfunktion ab. Dies erlaubt uns, die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, mit der jedes Gen in jeder biologischen Funktion in einem Tumor verwendet wird.

Zum Beispiel nehmen viele Patienten ein gezieltes Therapeutikum namens Cetuximab, um das Überleben bei kolorektalen, pankreatischen, Lungen- und Mundkrebs zu verlängern. Unsere jüngsten Arbeiten haben gezeigt, dass diese Muster die Genfunktion in Krebszellen, die auf das zielgerichtete therapeutische Mittel Cetuximab reagieren, von denen unterscheiden, die dies nicht tun.

Die Zukunft

Leider können Krebstherapien, die auf Gene abzielen, die Krankheit eines Patienten nicht heilen. Sie können den Fortschritt nur um einige Jahre verzögern. Die meisten Patienten fallen dann zurück, wobei Tumoren nicht mehr auf die Behandlung ansprechen.

Unsere eigene jüngste Arbeit fanden heraus, dass die Muster, die die Genfunktion in Zellen, die auf Cetuximab ansprechen, unterscheiden, die Gene einschließen, die zu einer Resistenz führen. Neu entstehende Immuntherapien sind vielversprechend und scheinen einige Krebsarten zu heilen. Doch viel zu oft, Patienten mit diesen Behandlungen auch Rückfall. Neue Daten, die die Krebsgenetik nach der Behandlung verfolgen, sind wichtig, um zu bestimmen, warum Patienten nicht mehr reagieren.

Zusammen mit diesen Daten benötigt die Krebsbiologie auch eine neue Generation von Wissenschaftlern, die Mathematik und Statistik überbrücken können, um die genetischen Veränderungen zu bestimmen, die im Laufe der Zeit bei der Arzneimittelresistenz auftreten. In anderen Bereichen der Mathematik sind Computerprogramme in der Lage, langfristige Ergebnisse vorherzusagen. Diese Modelle werden häufig in Wettervorhersagen und Anlagestrategien verwendet.

In diesen Bereichen und meine eigenen früheren ForschungenWir haben festgestellt, dass Aktualisierungen der Modelle aus großen Datensätzen - wie z. B. Satellitendaten im Fall von Wetterbedingungen - langfristige Prognosen verbessern. Wir alle haben die Auswirkungen dieser Updates gesehen, und Wettervorhersagen haben sich verbessert, je näher wir einem Sturm kommen.

Genauso wie Werkzeuge aus der Informatik sowohl an Filmempfehlungen als auch an Krebs angepasst werden können, wird die zukünftige Generation von Computerwissenschaftlern Vorhersagewerkzeuge aus einer Reihe von Bereichen für die Präzisionsmedizin übernehmen. Letztendlich hoffen wir, mit diesen computergestützten Werkzeugen die Reaktion von Tumoren auf die Therapie so vorhersagen zu können, wie wir das Wetter vorhersagen, und vielleicht sogar zuverlässiger.

Über den Autor

Elana Fertig, Assistenzprofessorin für Onkologische Biostatistik und Bioinformatik, Johns Hopkins University

Dieser Artikel wurde ursprünglich veröffentlicht am Das Gespräch.. Lies das Original Artikel.

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