Gut Mikroben im Dünndarm sind für eine gute körperliche und geistige Gesundheit von wesentlicher Bedeutung. Von Kateryna Kon / shutterstock.com

Könnte die Poop einiger Krebspatienten den Schlüssel zur Behandlung bestimmter Krebsarten bei allen Menschen halten?

Was hat Krebs mit Kot zu tun? In den letzten Jahren haben Forscher auf der ganzen Welt, einschließlich uns, erkannt, dass die Darmbakterien - was wir Darm-Mikrobiom nennen - von Krebspatienten den Schlüssel zur Verbesserung von Krebstherapien für Patienten halten können. Wie dies genau geschieht, ist unklar, könnte aber mit der Fähigkeit von Darmbakterien zusammenhängen, unsere natürlichen Immunreaktionen zu verstärken.

Das Darmmikrobiom umfasst die gesamte Ansammlung von Mikroorganismen im Magen-Darm-Trakt. Aber neuere Forschungen schlägt vor, dass die Mikroben im Darm möglicherweise nicht unbeteiligte Zuschauer sind. Vielmehr können sie entscheidend dafür sein, dass Patienten auf neue Medikamente namens "Immun Checkpoint Inhibitors" reagieren, die Immunzellen dabei unterstützen, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. Mein Ziel als Onkologe, spezialisiert auf Melanom, ist es, neue Ansätze zur Behandlung von fortgeschrittenem Krebs zu entwickeln, insbesondere bei Patienten, deren Krebserkrankungen nicht auf diese ansonsten starken Immuntherapien ansprechen. Zu diesem Zweck haben wir uns entschieden zu untersuchen, ob bestimmte Arten von Mikroben die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhöhen könnten und entwickelten ein einzigartiges klinische Studie, um zu prüfen, ob das Darmmikrobiom die Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei Melanompatienten beeinflusst.

Das intestinale Mikrobiom und die Krebsimmuntherapie

Die Mediziner wissen seit langem, dass das Immunsystem Krebszellen zwar "sehen", aber oft nicht zerstören kann. Dies geschieht, weil Krebs sich vor den Immunzellen "verstecken" kann, wodurch die natürlichen Antikrebsreaktionen vermieden werden, die typischerweise vom Immunsystem erzeugt werden. Krebserkrankungen überproduzieren Proteine ​​wie PD-L1, die sie auf ihrer Oberfläche anzeigen, um der Immunüberwachung zu entkommen. Die Krebszellen verwenden das PD-L1-Protein, um die Immunzellen im Wesentlichen zum Schlafen zu bringen.

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren blockieren die Interaktion zwischen PD-L1 auf der Krebszelle und dem PD-1-Rezeptor auf den körpereigenen Immunzellen. Dies ermöglicht dem Immunsystem, diese bösartigen Krebszellen zu erkennen und zu töten.

Diese Ergebnisse waren das Ergebnis von jahrzehntelanger sorgfältiger Arbeit von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt, einschließlich Tasuku Honjo in Japan und James Allison zusammen mit Arlene Sharpe und Gordon Freeman in den Vereinigten Staaten. Ihre Arbeit ermöglichte es den Wissenschaftlern, Medikamente wie die so genannten PD-1- und CTLA-4-Hemmer zu entwickeln, die dem körpereigenen Immunsystem helfen, Krebs als Fremdkörper zu erkennen und dabei eine Welle von Krebs auszulösen T-Zellen die Krebszellen erkennen und töten.

Diese revolutionären Mittel haben einige fortgeschrittene Krebsarten in eine chronische Krankheit umgewandelt; bei Melanomen verursachen PD-1-Inhibitoren langanhaltende Reaktionen in 30-40 Prozent der Patienten. Diese Medikamente funktionieren jedoch nicht in den anderen 60-70 Prozent der Melanompatienten für eine Vielzahl von Gründeneinschließlich der Tatsache, dass die richtigen Mikroben im Darm nicht vorhanden sind - ein Zustand, der als "intestinale Dysbiose" bezeichnet wird.

Wie genau beeinflussen Bakterien im Darm das Immunsystem? Es stellt sich heraus, es ist kompliziert. Das "Darm-Mikrobiom" umfasst ungefähr 100 Billionen Mikrobenzellen, die alle menschlichen Zellen im Körper übertreffen und ein Ökosystem bilden, das die Physiologie, Ernährung, den Stoffwechsel und die Immunfunktion des Wirts beeinflusst. Arbeiten von mehreren bedeutenden Gruppen einschließlich Gustave Roussy, der Universität Chicago, der MD Anderson Cancer Center und dem Universität von Texas in Dallas schlagen vor, dass nicht die richtigen Fehler erklären, warum PD-1-Hemmer zumindest bei einigen Patienten nicht funktionieren.

Das intestinale Mikrobiom und die Krebsimmuntherapie

Diese Abbildung zeigt vier der Tausenden von Arten, die den Darm bewohnen und das "Darmmikrobiom" bilden. Von Kateryna Kon / shutterstock.com

Die Analyse von Darmbakterien ist harte Arbeit. In allen veröffentlichten Studien erhielten die Forscher Stuhlproben von Krebspatienten vor und nach der PD-1-Immuntherapie. Sie sequenzierten die Genome der Bakterien, um ihre Identität herauszufinden. Dann verwendeten sie verschiedene Computertechniken, um die genaue Spezies in jeder der verschiedenen Stuhlproben zu berechnen und um die relative Diversität und Häufigkeit der Bakterienspezies zwischen Respondern (deren Tumoren schrumpften) und Nonresponder-Patienten zu bestimmen. . Es wurden Studien untersuchten den Effekt der Verabreichung von Fäkalmaterial von menschlichen Responder-Patienten an Mäuse, die Tumore tragen, und zeigten, dass die Mäusetumore zurückgingen - was nahelegt, dass ein Element in der Kacke die Krebsbehandlung erleichterte.

Als wir diese Daten sahen, fragten wir uns, ob die Verabreichung von Mikroben, die von Respondern stammen - über eine Fäkalientransplantation - Tumore durch die Korrektur des Mikrobengleichgewichts im Darm reduzieren könnte, genau wie bei den tumortragenden Mäusen. Wir waren besonders neugierig, ob der Ansatz zur Behandlung von Patienten verwendet werden könnte, die nicht auf eine Anti-PD-1-Immuntherapie ansprechen. Obwohl die verschiedenen Gruppen, einschließlich unserer, Stuhlproben von Patienten mit Krebs untersuchten, variierten die mit Responder-Patienten assoziierten Bakterienarten von Studie zu Studie. Dies könnte auf technische Unterschiede in der Art und Weise zurückzuführen sein, wie diese Proben gesammelt und analysiert wurden. es unterstreicht aber auch die Schwierigkeiten, die mit der Analyse verbunden sind, ob eine einzelne Bakterienart oder eine Gruppe von Bakterien für die Vermittlung dieser Effekte verantwortlich ist.

Aber die genauen Bakterien (oder Bakteriengruppen) herauszufinden, die für diesen Effekt verantwortlich sind, könnte lange dauern. Es gibt 10-100 Billionen Bakterien im menschlichen Darm - deutlich mehr als die Schuldenobergrenze der Vereinigten Staaten ab 2018. Das Experimentieren mit einer einzelnen Spezies zu einer Zeit könnte Jahrzehnte dauern. Stattdessen entschieden wir uns für "bakterielle Cocktails", die aus dem Stuhl von Krebspatienten stammten, die sich bei PD-1-Behandlung außerordentlich gut entwickelt hatten.

Dieser Ansatz stützt sich auf Erkenntnisse aus der mikrobiellen Welt, insbesondere auf die Bedeutung von Funktion und Identität. Das bedeutet, dass das, was eine bestimmte Mikrobe oder Ansammlung von Mikroben macht, wichtiger ist als ihre Identität.

Erste-in-Mensch-Studie

In unserer Erst-in-Mensch-Studiesammeln wir das Darmmikrobiom von Patienten, deren Krebserkrankungen nach einer Anti-PD-1-Immuntherapie außerordentlich gut angesprochen haben. Auf diese Weise erzeugen wir eine fäkale Mikrobiom-Transplantation - "FMT" oder einfach "eine Poop-Transplantation".

Wir wählen Patienten aus, deren Krebs auf eine Anti-PD-1-Immuntherapie nicht angesprochen hat. Nach einer Biopsie ihres Tumors erhalten die Patienten diese "Poop-Transplantation" über eine Koloskopie zusammen mit einem PD-1-Hemmer-Medikament namens Pembrolizumab. Auf die Stuhltransplantation folgen mehrere Behandlungen von Pembrolizumab, nach denen die Reaktion des Patienten beurteilt wird. Antwortende Patienten erhalten weiterhin das Medikament, um zwei Jahre Therapie abzuschließen.

Verbindungen zwischen den Bakterien, die wir isoliert haben, und bestimmten Nahrungsbestandteilen haben uns dazu veranlasst, auch den Nahrungsaufnahme in dieser Studie und bei Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, zu überwachen.

Stuhltransplantationen sind sehr wirksam bei der Behandlung von potenziell tödlichen Clostridium difficile Infektionen. Forschung, die darauf hindeutet, dass Darmdysbiose anderen Krankheiten zugrunde liegen kann, hat eine Vielzahl von Studien über die fäkale Transplantation in anderen Krankheiten hervorgebracht entzündlicher Darm Krankheiten zu Fettleibigkeit und Graft-versus-Host-Krankheitund sogar in autistische Patienten mit gastrointestinalen Störungen.

Aber neben unserer Studie gibt es nur eine weitere Studie im Sheba Medical Center in Israel das testet diesen Ansatz zur Behandlung von fortgeschrittenem Krebs.

Wir wissen nicht, ob die Manipulation des Mikrobioms fortgeschrittene Melanome behandeln kann. Wir hoffen jedoch, dass unsere Forschungsanstrengungen die Wissenschaft hinter dem Mikrobiom bei Krebspatienten, die eine Immuntherapie erhalten, vorantreiben und neue Verbindungen zwischen Krebs, Reaktion auf Krebsimmuntherapie und das Darmmikrobiom, einschließlich der Faktoren, die es beeinflussen könnten, wie Ernährung und Bewegung, aufdecken. Ihr Beitrag kann für diese Bemühungen entscheidend sein - ziehen Sie in Betracht, uns eine Probe zu spenden.

Über den Autor

Diwakar Davar, Assistenzprofessor für Medizin, University of Pittsburgh

Dieser Artikel wurde ursprünglich veröffentlicht am Das Gespräch.. Lies das Original Artikel.

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