Der zirkadiane Rhythmus ist in jeder einzelnen Zelle Ihres Körpers vorhanden, geleitet von der zentralen Uhr, die sich im Gehirn befindet. Kreationen / Shutterstock.com

Timing ist im Leben alles.

Die innere Uhr Ihres Körpers - der zirkadiane Rhythmus - reguliert eine enorme Vielfalt von Prozessen: wenn Sie schlafen und aufwachen, wenn Sie hungrig sind, wenn Sie am produktivsten sind. Angesichts seiner spürbaren Auswirkungen auf so viele unserer Leben, ist es nicht überraschend, dass es einen enormen Einfluss auf unsere Gesundheit hat. Forscher haben die zirkadiane Gesundheit mit der Risiko von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Neurodegeneration. Es ist auch bekannt, dass die Zeitpunkt der Mahlzeiten und Medikamente kann beeinflussen, wie sie metabolisiert werden.

Die Fähigkeit, die innere Uhr zu messen, ist entscheidend für die Verbesserung der Gesundheit und die Personalisierung der Medizin. Es könnte verwendet werden, um vorherzusagen, wer es ist Risiko für Gedächtnisverlust und Demenz (z.B. Alzheimer) erhöhen und verfolgen die Erholung von Verletzungen. Es kann auch verwendet werden, um die Zeit zu messen Lieferung von Chemotherapie und Blutdruck und andere Medikamente, so dass sie bei niedrigeren Dosen optimal wirken und das Risiko von Nebenwirkungen minimieren.

Das genaue Ablesen der eigenen Uhr bleibt jedoch eine große Herausforderung für den Schlaf und die Gesundheit des Menschen. Der derzeitige Ansatz erfordert stündliche Proben von Blut-Melatonin - das Hormon, das den Schlaf steuert - bei Tag und Nacht, was teuer und für den Patienten äußerst belastend ist. Dies macht es unmöglich, sie in routinemäßige klinische Bewertungen einzubeziehen.

Meine Kollegen und ich wollten genaue Messungen der internen Zeit ohne die Notwendigkeit einer aufwändigen seriellen Probenahme. Ich bin ein Computational Biologist mit einer Leidenschaft für die Verwendung von mathematischen und computergestützten Algorithmen, um komplexe Daten sinnvoll zu verstehen. Meine Mitarbeiter, Phyllis Zee und Ravi Allada, sind weltbekannte Experten in der Schlafmedizin und der zirkadianen Biologie. Zusammen arbeiten, Wir haben einen einfachen Bluttest entwickelt um die interne Uhr einer Person zu lesen.

Die Musik von Zellen hören

Der circadiane Rhythmus ist in jeder einzelnen Zelle Ihres Körpers vorhanden, geleitet von der zentralen Uhr, die sich in der suprachiasmatischen Kernregion des Gehirns befindet. Wie die Nebenuhren in einer alten Fabrik sind diese sogenannten "peripheren" Uhren mit der Hauptuhr in Ihrem Gehirn, aber auch synchronisiert kreuzen Sie selbstständig an - sogar in Petrischalen!

Ihre Zellen behalten Zeit durch ein Netzwerk von Kernuhr Gene Diese interagieren in einer Rückkopplungsschleife: Wenn ein Gen angeschaltet wird, bewirkt seine Aktivität, dass ein anderes Molekül es zurückdreht, und diese Konkurrenz führt zu einer Ebbe und Flut der Genaktivierung innerhalb eines 24-Stunden-Zyklus. Diese Gene wiederum regulieren die Aktivität anderer Gene, die auch im Laufe des Tages oszillieren. Dieser Mechanismus der periodischen Genaktivierung orchestriert biologische Prozesse über Zellen und Gewebe, so dass sie synchron zu bestimmten Tageszeiten stattfinden können.

Der zirkadiane Rhythmus orchestriert viele biologische Prozesse, einschließlich Verdauung, Immunfunktion und Blutdruck, die zu bestimmten Tageszeiten ansteigen und abfallen. Eine Fehlregulation des zirkadianen Rhythmus kann negative Auswirkungen auf den Stoffwechsel, die kognitive Funktion und die kardiovaskuläre Gesundheit haben. YassineMrabet, CC BY-SA

Die Entdeckung der Kernuhr-Gene ist so fundamental für unser Verständnis, wie biologische Funktionen koordiniert werden, so dass es letztes Jahr vom Nobel-Komitee anerkannt wurde. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young haben zusammen gewonnen der 2017-Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen von molekularen Mechanismen, die den circadianen Rhythmus kontrollieren". Andere Forscher haben festgestellt, dass so viele wie 40 Prozent aller anderen Gene auf den zirkadianen Rhythmus reagieren und ihre Aktivität auch im Laufe des Tages ändern.

Das gab uns eine Idee: Vielleicht könnten wir die Aktivitätsstufen einer Reihe von Genen im Blut verwenden, um die innere Zeit einer Person abzuleiten - die Zeit, die dein Körper denkt, egal, was die Uhr an der Wand sagt. Viele von uns haben die Erfahrung gemacht, dass sie sich "unkoordiniert" fühlen mit unserer Umgebung - sich wie 5: 00 zu fühlen, obwohl unser Wecker darauf besteht, dass es bereits 7: 00 ist. Das kann daran liegen, dass unsere Aktivitäten nicht mit unserer internen Uhr übereinstimmen - die Uhr an der Wand ist nicht immer ein guter Indikator dafür, wie spät es für Sie persönlich ist. Da wir wussten, welche Auswirkungen eine innere Uhr auf die Biologie und Gesundheit haben kann, wurden wir inspiriert, die Genaktivität zu messen, um die genaue innere Zeit im Körper eines Individuums zu messen. Wir haben TimeSignature entwickelt: einen ausgefeilten Algorithmus, der die interne Uhr einer Person anhand von zwei einfachen Blutabnahmen anhand der Genexpression messen kann.

Einen robusten Test entwerfen

Um unsere Ziele zu erreichen, musste TimeSignature einfach sein (Messung einer minimalen Anzahl von Genen in nur wenigen Blutabnahmen), hochgenau und vor allem robust sein. Das heißt, es sollte ein ebenso genaues Maß für Ihre innere physiologische Zeit liefern, unabhängig davon, ob Sie eine gute Nacht geschlafen haben, kürzlich aus einem Urlaub in Übersee zurückgekehrt sind oder die ganze Nacht mit einem neuen Baby aufgewachsen sind. Und es musste nicht nur in unseren Labors funktionieren, sondern in Labors im ganzen Land und auf der ganzen Welt.

Um den Gensignatur-Biomarker zu entwickeln, sammelten wir alle zwei Stunden Zehntausende von Messungen von einer Gruppe von gesunden erwachsenen Freiwilligen. Diese Messungen zeigten an, wie aktiv jedes Gen im Laufe des Tages im Blut jeder Person war. Wir verwendeten auch veröffentlichte Daten von nach drei Sonstiges Es wurden Studien das hatte ähnliche Messungen gesammelt. Wir entwickelten dann einen neuen Algorithmus für maschinelles Lernen, TimeSignature genannt, der diese Daten recherchieren konnte, um einen kleinen Satz von Biomarkern herauszuziehen, die die Tageszeit aufzeigten. Ein Satz von 41-Genen wurde als der beste Marker identifiziert.

Überraschenderweise sind nicht alle Gene von TimeSignature Teil der bekannten "Core Clock" -Schaltung - viele von ihnen sind Gene für andere biologische Funktionen, wie Ihr Immunsystem, die von der Uhr gesteuert werden, um über den Tag zu schwanken. Dies unterstreicht, wie wichtig die zirkadiane Kontrolle ist - ihre Wirkung auf andere biologische Prozesse ist so stark, dass wir diese Prozesse zur Überwachung der Uhr nutzen können!

Unter Verwendung von Daten von einer kleinen Untergruppe der Patienten aus einer der öffentlichen Studien trainierten wir die TimeSignature-Maschine, um basierend auf der Aktivität dieser 41-Gene die Tageszeit vorherzusagen. (Die Daten der anderen Patienten wurden getrennt aufbewahrt, um unsere Methode zu testen.) Basierend auf den Trainingsdaten konnte TimeSignature "lernen", wie verschiedene Muster der Genaktivität mit verschiedenen Tageszeiten korrelieren. Nachdem Sie diese Muster gelernt haben, kann TimeSignature dann die Aktivität dieser Gene in Kombination analysieren, um die Zeit herauszufinden, die Ihr Körper denkt. Zum Beispiel, obwohl es 7: 00 außerhalb sind, könnte die Genaktivität in Ihrem Blut dem 5: 00-Muster entsprechen, was darauf hindeutet, dass es immer noch 5: 00 in Ihrem Körper ist.

Wir haben dann unseren TimeSignature-Algorithmus getestet, indem wir ihn auf die verbleibenden Daten angewendet haben, und haben gezeigt, dass er sehr genau ist: Wir konnten die interne Zeit einer Person innerhalb von 1.5 Stunden ableiten. Wir haben auch demonstriert, dass unser Algorithmus mit Daten arbeitet, die in verschiedenen Labors auf der ganzen Welt gesammelt wurden, was darauf hindeutet, dass er leicht übernommen werden kann. Wir konnten auch nachweisen, dass unser TimeSignature-Test den intrinsischen zirkadianen Rhythmus einer Person mit hoher Genauigkeit erkennen konnte, selbst wenn sie nicht im Schlaf oder im Jetlag waren.

Harmonisierung der Gesundheit mit TimeSignature

Durch die einfache Messung von zirkadianen Rhythmen eröffnet TimeSignature vielfältige Möglichkeiten, Zeit in die personalisierte Medizin zu integrieren. Obwohl die Bedeutung von zirkadianen Rhythmen für die Gesundheit festgestellt wurde, haben wir wirklich nur an der Oberfläche gekratzt, wenn es darum geht zu verstehen, wie sie funktionieren. Mit TimeSignature können Forscher nun sehr präzise Messungen der internen Zeit in ihre Studien einbeziehen und diese wichtige Messung mit nur zwei einfachen Blutabnahmen einbeziehen. Mit TimeSignature können Wissenschaftler untersuchen, wie sich die physiologische Uhr auf das Risiko verschiedener Krankheiten, die Wirksamkeit neuer Medikamente, die besten Zeiten zum Lernen oder Sport und mehr auswirkt.

Natürlich ist noch viel zu tun. Obwohl wir wissen, dass eine zirkadiane Fehlausrichtung ein Risikofaktor für Krankheiten ist, wissen wir noch nicht, wie viel Fehlausrichtung für Sie schlecht ist. TimeSignature ermöglicht weitere Forschung, um die genauen Beziehungen zwischen zirkadianen Rhythmen und Krankheit zu quantifizieren. Durch den Vergleich der Zeitsignaturen von Menschen mit und ohne Krankheit können wir untersuchen, wie eine gestörte Uhr mit einer Krankheit korreliert und vorhersagen, wer gefährdet ist.

Auf der anderen Seite stellen wir uns vor, dass TimeSignature Ihren Weg in Ihre Arztpraxis finden wird, wo Ihre zirkadiane Gesundheit genauso schnell, einfach und genau überwacht werden kann wie ein Cholesterin-Test. Viele Medikamente zum Beispiel haben optimale Zeiten für die Dosierung, aber die beste Zeit für Sie, Ihre Blutdruckmedizin oder Chemotherapie zu nehmen, kann sich von jemand anderem unterscheiden.

Bisher gab es keinen klinisch machbaren Weg, dies zu messen, aber TimeSignature ermöglicht es Ihrem Arzt, einen einfachen Bluttest durchzuführen, die Aktivität von 41-Genen zu analysieren und die Zeit zu empfehlen, die Ihnen den effektivsten Nutzen bringen würde. Wir wissen auch, dass zirkadiane Fehlausrichtung - wenn die Uhr Ihres Körpers nicht synchron mit der externen Zeit ist - eine ist behandelbar Risikofaktor für kognitiven Verfall; Mit TimeSignature konnten wir vorhersagen, wer gefährdet ist und möglicherweise intervenieren, um ihre Uhren auszurichten.

Über den Autor

Rosemary Braun, Assistenzprofessorin für Biostatistik, Präventive Medizin und Ingenieurwissenschaften und Angewandte Mathematik, Northwestern University

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