Anfang des 20. Jahrhunderts Alois Alzheimer beschrieb erstmals eine Störung des progressiven Gedächtnisverlustes und der Verwirrung bei einer 50-jährigen Frau. Nachdem sie gestorben war, untersuchte er ihr Gehirn und sah, dass es voller ungewöhnlicher Proteinklumpen war, die als Plaques bekannt waren. Über ein Jahrhundert später wissen wir, dass diese Plaques mit einem Protein namens Beta-Amyloid gefüllt sind und ein Kennzeichen der Krankheit sind, die den Namen Alzheimer trägt. Während andere Merkmale der Alzheimer-Krankheit entdeckt wurden, dominierte die Theorie, dass Beta-Amyloid die Hauptursache für diese unheilbare Krankheit ist.
Es gibt viele subtile Variationen der "Beta-Amyloid-Hypothese", aber im Allgemeinen geht die Theorie davon aus, dass sich Beta-Amyloid im Gehirn ansammelt und sich dann zusammenballt. Irgendwo in diesem Prozess werden Nervenzellen im Gehirn beschädigt, was zu Gedächtnisverlust und anderen Symptomen der Alzheimer-Krankheit führt. Daher sollte der Ansatz für die Behandlung relativ unkompliziert sein: Stoppen Sie das Verklumpen und Sie werden die Krankheit stoppen.
Leider haben jahrzehntelange Forschung, viele Millionen Dollar an Investitionen und viele klinische Versuche später versagt. Es scheint, dass dieser Ansatz nicht funktioniert. Die jüngste Behandlung mit Plaque-Busting, um enttäuschende Ergebnisse zu erzielen, war Aducanumab - eine auf Antikörpern basierende Therapie, die dazu dient, Beta-Amyloid zu halten und zu zerstören.
Erste Daten deuteten darauf hin, dass die Behandlung tatsächlich Beta-Amyloid aus dem Gehirn löste. Aber diese Woche, Biogen und Esai, die Drogenfirmen hinter Aducanumab, beendete klinische Studien Tausende von Patienten früh einbezogen, Angabe dass die Studien ihren primären Endpunkt nach Abschluss wahrscheinlich nicht erreichen würden.
Dies hat viele zu der Frage veranlasst, ob die Amyloid-Hypothese der Alzheimer-Krankheit aufgegeben werden sollte. In der Realität sind nur wenige Neurowissenschaftler der Ansicht, dass die Beta-Amyloid-Plaques selbst die Symptome der Alzheimer-Krankheit verursachen.
Studien mit Mäusen, die die menschliche Alzheimer-Krankheit nachahmen, haben gezeigt, dass der Gedächtnisverlust auftritt, bevor sich Plaques im Gehirn bilden. Andere Studien haben gezeigt, dass es die kleineren Fragmente ("Oligomere") von Beta-Amyloid sind, die für Nervenzellen wirklich toxisch sind. Es wurde sogar vermutet, dass die Bildung von Plaques eine Möglichkeit für das Gehirn ist, all diese gefährlichen Oligomere zur Sicherheit an einem Ort zusammenzufassen.
Ohne die vollständigen Informationen aus der Aducanumab-Studie ist es sehr schwer zu sagen, aber möglicherweise war die Krankheit bei den Teilnehmern zu weit fortgeschritten, um die Behandlung wirksam zu machen. Vielleicht hatten die kleinen Beta-Amyloid-Oligomere bereits ihren Schaden angerichtet und die Krankheit in Gang gesetzt, bevor die Teilnehmer überhaupt für die Studie rekrutiert wurden.
Amyloid-Beta-Plaques (gelb), die sich um Gehirnzellen (blau) verklumpen. Juan Gaertner / Shuterstock
Alzheimer-Krankheit vs. Alzheimer-Demenz
Auf einer kürzlich durchgeführten Konferenz von Alzheimer's Research UK gab es eine nahezu allgemeine Übereinstimmung, dass es an der Zeit ist, das Konzept der Alzheimer-Krankheit von der Demenzgefahr zu trennen.
Alzheimer-Krankheit ist definiert als der Aufbau von Beta-Amyloid-Plaques und -Verwicklungen eines anderen Proteins, Tau, kombiniert mit einigen leichten Gedächtnisänderungen. Demenz ist ein Symptom dieser Krankheit. Dank der Fortschritte bei der Bildgebung des Gehirns können Ärzte diese Indikatoren der Alzheimer-Krankheit jetzt viel früher erkennen (bis 25 Jahre vor dem Auftreten von Demenzsymptomen). Eine erstaunlich wenig bekannte Tatsache ist, dass der Übergang zur Demenz keine Selbstverständlichkeit ist. Nicht alle Menschen, die diese klinischen Anzeichen einer Alzheimer-Krankheit zeigen, entwickeln sich im Laufe ihres Lebens zu Demenz.
Wir beginnen erst zu untersuchen, warum manche Menschen mit Alzheimer-Demenz die Alzheimer-Demenz meiden. Das Alter ist der größte Risikofaktor für diesen Fortschritt. Je jünger Sie sind, wenn sich Beta-Amyloid im Gehirn aufbaut, desto eher leiden Sie an Demenz. Ernährung, Erziehung und Kopfverletzungen können in diesem Prozess ebenfalls eine Rolle spielen, aber in welchem Umfang wissen wir es nicht.
Ein weiterer wichtiger Faktor, den wir gerade erst verstehen, ist die Genetik. Kleine Unterschiede in unseren Genen scheinen nicht nur zu beeinflussen, ob Beta-Amyloid im Gehirn aufgebaut wird, sondern auch, ob diese Anhäufung zu Demenzsymptomen führt.
Das Auffinden dieser sogenannten "Risiko-Gene" ist jedoch langsam. Fortschritte wurden hauptsächlich durch „Big Data“ -Studien erzielt, die winzige Veränderungen in den zwei Milliarden DNA-Basen des menschlichen Genoms bei Zehntausenden von Individuen nachverfolgen und versuchen, Muster zwischen diesen Veränderungen und Alzheimer-Raten zu finden.
Es gibt rund um 30 Bereiche des menschlichen Genoms, die mit dem Risiko der Entwicklung einer Alzheimer-Demenz in Verbindung gebracht wurden, obwohl sicherlich noch weitere zu entdecken sind.
Aducanumab: richtige Behandlung, falscher Zeitpunkt?
Wie bei vielen anderen Erkrankungen des Menschen kann es vorkommen, dass Behandlungen wie Aducanumab nur dann wirksam sind, wenn sie früh genug gegeben werden, bevor die Krankheit irreversible Veränderungen verursacht hat. Ein besseres Verständnis der umweltbedingten und genetischen Faktoren der Alzheimer-Krankheit in Kombination mit immer sensibleren Bildgebungsverfahren für das Gehirn hilft Ärzten dabei, Warnzeichen noch früher zu erkennen, noch bevor ein geringer Gedächtnisverlust auftritt.
Während das Screening und die Diagnose von Menschen - noch bevor die Symptome einsetzten - auf eine noch unheilbare Krankheit, die viele ethische Dilemmas aufwirft, viele ethische Probleme aufwirft, könnte dies ein neues Zeitfenster für die erneute Prüfung von Beta-Amyloid-Medikamenten wie Aducanumab darstellen. Letztendlich müssen wir unsere Forschung auf das Verständnis der frühen Stadien der Krankheit konzentrieren, damit wir die Alzheimer-Krankheit verhindern können, bevor die Demenz einsetzt.
Über den Autor
Vicky Jones, Dozent für Zellbiologie, Universität von Lancashire
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