Alles Leben auf der Erde hat sich entwickelt, um mit einem sich drehenden Planeten fertig zu werden, was zu einem vorhersehbaren Übergang zwischen Tag und Nacht führt. Die Details unterscheiden sich zwischen Pflanzen, Pilzen, Bakterien und Tieren, aber das beständige Merkmal ist eine biologische „Uhr“, die es dem Organismus ermöglicht, die Veränderung zu antizipieren und sich darauf vorzubereiten.
Bei Tieren befindet sich die zentrale Uhr, die Tag und Nacht verfolgt, im Gehirn, wo sie Licht von der Netzhaut empfängt, um mit dem Licht oder der Dunkelheit synchron zu bleiben. Aber alle Zellen im Körper haben ihre eigenen Uhren. Da diese biologischen Uhren einen Zyklus von fast 24 Stunden haben, werden sie als circadian bezeichnet ("circa" bedeutet "ungefähr" und "dian" bedeutet Tag, aus dem Latein "stirbt").
Wir leben jetzt mit billigem, hellem, künstlichem Licht, Schichtarbeit, Schlafentzug und Jetlag - alles große Herausforderungen für die alten circadianen Kontrollmechanismen in unserem Körper. All diese circadianen und schlafbezogenen Herausforderungen sind im Zusammenhang mit Krankheit. Aber in unserem neueste StudieBei der Verwendung von Mäusen stellten wir fest, dass Infektionen zu verschiedenen Tageszeiten unterschiedliche Schweregrade der Erkrankung verursachen.
Überraschenderweise stellten wir fest, dass das Ticken der Uhr in den Zellen des Immunsystems für die Veränderung der Reaktion auf eine bakterielle Infektion verantwortlich war. Insbesondere spezialisierte Zellen, sogenannte Makrophagen, sind große Zellen, die Bakterien verschlingen und abtöten.
Künstlerische Darstellung eines Makrophagen (blau), der Tuberkulose-Bakterien (rot) verschlingt. Kateryna Kon / Shutterstock
Makrophagen, die entweder in einer Schale oder in einer Maus wachsen, reagierten zu verschiedenen Tageszeiten unterschiedlich. Und das Deaktivieren der Uhr in diesen Zellen führte zu Supermakrophagen, die sich schneller bewegten und mehr Bakterien aßen als die normalen Makrophagen.
Wir fanden heraus, dass "uhrlose" Makrophagen Mäuse vor einer bakteriellen Infektion mit vielen Arten von Bakterien schützten. Ein genauerer Blick auf die Makrophagen ergab, dass die Zellen anders aussahen, mit einer wesentlichen Änderung der Strukturproteine, die die Zellform beibehalten und für die Zellbewegung und den Verzehr von Bakterien benötigt werden. Die Veränderung der inneren Architektur der Zelle oder des Zytoskeletts wurde zu einem Schwerpunkt unserer Untersuchungen.
Wir entdeckten, dass die circadiane Uhr der Makrophagen die Komponenten des Zytoskeletts direkt kontrollierte. Wir sahen Veränderungen in der Menge der Zytoskelettprotein-Bausteine und auch in der Aktivität eines Hauptregulators der Zytoskelettveränderung. Dieser Hauptregulator ist ein Protein namens RhoA.
RhoA wird durch bakteriellen Kontakt aktiviert und treibt die Makrophagen an, sich zu bewegen und Bakterien zu konsumieren. Wir fanden heraus, dass RhoA in den uhrlosen Makrophagen aktiv war, auch wenn keine Bakterien vorhanden waren. Wenn Bakterien mit den normalen Makrophagen in Kontakt kamen, wurde RhoA aktiv, aber es gab keine weitere Änderung bei den taktlosen Makrophagen, da RhoA bereits aktiv war. So waren die uhrlosen Makrophagen immer eingeschaltet und konnten so schneller auf Bakterienbefall reagieren.
Um herauszufinden, wie die Uhr das Verhalten von Makrophagen veränderte, wandten wir uns dem Kernuhrmechanismus zu. Dies umfasst eine kleine Gruppe von Proteinen, deren Häufigkeit sich im Laufe der Zeit ändert, so dass die Zellen die Zeit ablesen können. Wir fanden heraus, dass einer dieser Taktfaktoren, BMAL1 genannt, die wesentliche Verbindung zwischen dem Takt und dem Makrophagenverhalten darstellt.
Autor zur Verfügung gestellt
Verringerung der Abhängigkeit von Antibiotika
Eines der Hauptprobleme der modernen Welt ist die zunehmende Resistenz von Bakterien gegen Antibiotika. Seit 30 Jahren gibt es keine neuen Antibiotika-Klassen mehr. Antibiotikaresistenzen bedeuten, dass wir unbehandelbare Infektionen haben und eine Zukunft vor uns haben, in der Operationen riskanter werden.
Die Suche nach neuen Möglichkeiten zur Verbesserung der Abwehr von Bakterien hat hohe Priorität. Die Entdeckung eines Schaltkreises, der die Uhr mit der bakteriellen Abwehr verbindet, eröffnet einen neuen Weg, um die Abhängigkeit von der begrenzten Palette bestehender Antibiotika zu verringern. Es kann möglich sein, die natürliche Abwehr gegen bakterielle Infektionen zu verbessern, indem Sie auf die Uhr zielen.
Die Funktionsweise der circadianen Uhr kann durch Lichtexposition, durch Veränderung der Mahlzeiten, durch genetische Variabilität innerhalb der menschlichen Bevölkerung und durch neue Medikamente, die dieses System regulieren können, verändert werden. Ein Problem bei der Fokussierung auf die Uhr mit Drogen besteht darin, dass die Auswirkungen auf andere Systeme weitreichend sind und die Konsequenzen schwer vorherzusagen sind. Kurzfristige Eingriffe zur Stärkung der Immunität gegen Infektionen können jedoch zu geringen Kosten Vorteile bringen.
In ähnlicher Weise kann die Stärkung des Tagesrhythmus von Risikopersonen, beispielsweise in Krankenhäusern, durch die Kontrolle der Beleuchtungs- und Essenszeiten die Immunität stärken und im Krankenhaus erworbene Infektionen verhindern.
Über den Autor
David Ray, Professor für Endokrinologie, University of Oxford und Gareth Kitchen, akademischer Dozent und Anästhesist, University of Manchester
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