Sind Typ 2 Diabetes und Adipositas vererbt?

Die aufregendste jüngste Entwicklung in der Humangenetikforschung war die Fähigkeit, systematische großräumige Untersuchungen der genetischen Variation bei Tausenden von Menschen durchzuführen. Diese genomweiten Assoziationsstudien (GWASs) haben unser Verständnis vieler komplexer Krankheiten revolutioniert.

Aber trotz dieser Fortschritte können wir immer noch nur einen kleinen Teil der Erblichkeit vieler Gesundheitszustände erklären. In einer Studie, die mein Labor hat gerade in Science veröffentlichtzeigen wir, dass die Eigenschaften einer Person stark durch genetische Variation in einem unerwarteten Teil des Genoms beeinflusst werden können, die in früheren Studien übersehen wurde.

Die Umweltfaktoren, die neben der Genetik bei der Bestimmung der Eigenschaften einer Person eine Rolle spielen, sind auch im Mutterleib vorhanden. Wenn sich die Nachkommen im Mutterleib befinden, hat das, was ihre Mütter umweltbewusst erleben (einschließlich Ernährung, Stress, Rauchen), das Potenzial, die Eigenschaften eines Nachwuchses zu beeinflussen, wenn sie erwachsen werden. Diese "Entwicklungsprogrammierung" wird als großer Beitrag zur Adipositas-Epidemie angesehen.

Ein Schlüsselspieler in diesem Prozess ist Epigenetik. Epigenetik sind Modifikationen, die außerhalb des Genoms sitzen und bestimmen, welche DNA-Stücke aktiver oder inaktiv werden sollen. Eine solche Modifikation beinhaltet das Markieren von DNA mit Verbindungen, die als Methylgruppen bezeichnet werden. Methylgruppen bestimmen, ob Gene exprimiert werden (angeschaltet) oder nicht. Leber- und Nierenzellen sind bis auf ihre epigenetischen Merkmale genetisch identisch. Es wurde vorgeschlagen, dass sich das epigenetische Profil eines Kindes als Reaktion auf eine schlechte Umwelt im Mutterleib ändern wird.

In unserer Studie verglichen wir die Nachkommen von trächtigen Mäusen bei einer proteinarmen Diät (8% Protein) und einer normalen Diät (20% Protein). Nach dem Absetzen erhielten alle Nachkommen eine normale Ernährung. Wir untersuchten dann den Unterschied in der DNA-Methylierung der Nachkommen, verglichen diejenigen Mäuse, deren Mütter proteinarm waren, mit jenen, deren Mütter normal ernährt waren.


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An der falschen Stelle suchen

Anfangs fanden wir nichts, das war eine große Überraschung, aber dann haben wir uns die ribosomalen DNA (rDNA) -Daten angeschaut und große epigenetische Unterschiede gefunden. Ribosomale DNA ist das genetische Material, das Ribosomen bildet - die proteinbildenden Maschinen innerhalb der Zelle.

Wenn Zellen gestresst sind - zum Beispiel wenn der Nährstoffgehalt niedrig ist -, verändern sie die Proteinproduktion als Überlebensstrategie. Bei den Mäusen, deren Mütter eine proteinarme Diät erhielten, fanden wir, dass sie rDNA methyliert hatten. Dies verlangsamte die Expression ihrer rDNA und führte zu kleineren Nachkommen - so viel wie 25% leichter.

Diese epigenetischen Effekte treten in einem kritischen Entwicklungsfenster auf, während die Nachkommenschaft im Mutterleib ist, aber es ist eine dauerhafte Wirkung, die bis ins Erwachsenenalter anhält. So hat eine proteinarme Diät der Mutter während der Schwangerschaft wahrscheinlich eine schwerwiegendere Auswirkung auf den epigenetischen Zustand und das Gewicht des Nachwuchses als die Ernährung eines Kindes nach dem Absetzen.

Über die epigenetischen Marker hinaus haben wir, als wir uns die genetische Sequenz der rDNA näher angesehen haben, eine noch größere Überraschung gefunden. Obwohl alle Mäuse in der Studie gezüchtet wurden, um genetisch identisch zu sein, fanden wir heraus, dass die rDNA zwischen den einzelnen Mäusen nicht genetisch identisch war und dass sogar innerhalb einer einzelnen Maus verschiedene Kopien von rDNA genetisch verschieden waren. Daher gibt es große Unterschiede in der rDNA, die auch eine große Rolle bei der Bestimmung der Eigenschaften von Nachkommen spielt.

In jedem gegebenen Genom gibt es viele Kopien von rDNA, und wir fanden, dass nicht alle Kopien der rDNA auf die gleiche Weise epigenetisch reagierten. Nur eine Art von rDNA - die "A-Variante" - schien eine Methylierung einzugehen und das Gewicht zu beeinflussen. Dies bedeutet, dass die epigenetische Antwort einer gegebenen Maus durch die genetische Variation ihrer rDNA bestimmt wird - diejenigen, die mehr A-variante rDNA haben, sind kleiner.

Die Heritabilität (wie hoch das Risiko einer Krankheit durch genetische Faktoren erklärt wird) vom Typ 2 Diabetes wurde in verschiedenen Studien auf 25% bis 80% geschätzt. Allerdings wurde nur etwa 20% der Heritabilität von Typ 2 Diabetes durch Genomstudien von Menschen mit der Krankheit erklärt.

Die Tatsache, dass die genetische Variation der ribosomalen DNA einen so starken Einfluss zu haben scheint, deutet darauf hin, dass GWAS beim Menschen einen wichtigen Teil des Puzzles vermissen könnten, da sie bisher nur den einzelnen Teil der Genome betrachtet haben. Genetische und epigenetische Analyse von rDNA in Menschen könnte sehr wichtige Einblicke in eine Vielzahl von menschlichen Krankheiten liefern.

Über den Autor

Vardhman Rakyan, Professor für Epigenetik, Queen Mary University of London

Dieser Artikel wurde ursprünglich veröffentlicht am Das Gespräch.. Lies das Original Artikel.

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