Dieser eine Genfehler ist mit früh einsetzender Demenz verbunden

Dieser eine Genfehler ist mit früh einsetzender Demenz verbunden
Das Foto zeigt Neuronen (rot) mit einer Mutation im MAPT-Gen - ein Gen, das das Protein zum Tau macht. Menschen mit dieser Mutation entwickeln eine frontotemporale Demenz. (Bildnachweis: Sidhartha Mahali)

Wissenschaftler haben eine einzelne Mutation in einem einzigen Gen entdeckt, die eine vererbte Form der frontotemporalen Demenz verursacht. Dies erschwert die Kommunikation von Neuronen im Gehirn, was zu einer Neurodegeneration führt.

Im Gegensatz zu der häufiger auftretenden Alzheimer-Krankheit neigt die frontotemporale Demenz dazu, junge Menschen zu befallen. Menschen, die an der Krankheit leiden, erleiden in der Regel durch ihre frühen 60s einen Gedächtnisverlust, aber manche Menschen können so jung sein wie ihre 40s. Es gibt keine wirksamen Behandlungen für die Erkrankung, die einen geschätzten 20-Prozentsatz aller Fälle von beginnender Demenz ausmacht.

Die neuen Erkenntnisse beziehen sich auf das MAPT-Gen, das ein Protein namens Tau bildet, das auch mit einem kognitiven Rückgang der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt. Durch das Erkennen der nachgelagerten Auswirkungen der Mutation könnten neue Behandlungsziele für die frontotemporale Demenz, die Alzheimer-Krankheit und andere Tau-bedingte Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit, identifiziert werden.

"Wir haben gezeigt, dass wir Veränderungen in menschlichen Zellen erfassen können, die in einer Schale kultiviert wurden, die auch im Gehirn von Individuen auftreten ... mit frontotemporaler Demenz", sagt Celeste M. Karch, Assistenzprofessorin für Psychiatrie an der Washington University in St. Louis und a leitender Autor der Zeitung, die in erscheint Translationspsychiatrie.

„Wichtig ist, dass der von uns verwendete Ansatz uns erlaubt, Gene und Signalwege zu untersuchen, die in Zellen und im Gehirn des Patienten verändert werden und möglicherweise durch bereits von der FDA zugelassene Verbindungen beeinflusst werden. Wir möchten abschätzen, ob eine dieser Verbindungen bei Menschen mit frontotemporaler Demenz Gedächtnisverlust verhindern oder sogar das Gedächtnis wiederherstellen kann, indem sie die Funktion dieser gestörten Pfade verbessern “, sagt Karch.

Verbindungsfehler

Für die Studie sammelten die Forscher Hautproben von Patienten mit frontotemporaler Demenz mit einer spezifischen Mutation im MAPT-Gen.

Die Forscher wandelten die Hautzellen der Patienten in induzierte pluripotente Stammzellen um, die die Fähigkeit haben, zu wachsen und sich zu einem beliebigen Zelltyp im Körper zu entwickeln. Die Forscher behandelten diese Stammzellen mit Verbindungen, die sie zum Wachsen brachten und sich zu Neuronen entwickelten, die auch die MAPT-Mutation aufwiesen. Mit Hilfe der Gen-Editing-Technologie namens CRISPR beseitigten die Forscher die Mutation in einigen Neuronen, andere jedoch nicht, und beobachteten, was passiert war.

"Wir fanden Unterschiede in Genen und Wegen, die mit der zellularen Kommunikation zusammenhängen, was darauf hindeutet, dass die Mutation die Kommunikationsfähigkeit der Neuronen verändert", sagt Carlos Cruchaga, Co-Senior-Autor, Professor für Psychiatrie.

"Die anfängliche Mutation in MAPT ist die Schlüsseländerung, die die Krankheit auslöst, und sie ist ein potenzielles Ziel für die Therapie. Es gibt jedoch andere Gene, die dem MAPT-Gen nachgeschaltet sind und ebenfalls gute Ziele sind, die zur Behandlung der Krankheit verwendet werden können."

Schadensverhütung

In Neuronen mit der Mutation fanden die Forscher Veränderungen in den 61-Genen, einschließlich der Gene, die GABA-Rezeptoren an Gehirn-Neuronen bilden. GABA-Rezeptoren sind die wichtigsten Hemmrezeptoren im Gehirn und sie sind der Schlüssel für verschiedene Arten der Kommunikation zwischen Gehirnzellen.

Die Forscher identifizierten ähnliche Störungen in Genen, die GABA-Rezeptoren bilden, als sie Tiermodelle experimentierten und Gehirngewebe von Patienten untersuchten, die an frontotemporaler Demenz gestorben waren. Sie untersuchten auch die Ergebnisse einer genomweiten Assoziationsstudie von mehr als 2,000-Patienten mit frontotemporaler Demenz und mehr als 4,000 ohne die Störung. Diese Analyse wies auch auf GABA-verwandte Gene als potentielle Ziele hin.

"Mit unseren Stammzellen-abgeleiteten Neuronen haben wir im menschlichen Gewebe die Möglichkeit, einige dieser GABA-Gene vor der Neurodegeneration, die wir im postmortem Gewebe sehen, anzugreifen", sagt Harari. "So können wir zumindest in Zellkulturen lernen, ob potenzielle Therapien die durch vererbte Formen der frontotemporalen Demenz verursachten Schäden verhindern."

Durch das Studium seltener, vererbter Formen von Hirnerkrankungen glauben die Forscher, dass sie viel darüber lernen werden, wie man die häufigsten Formen dieser Erkrankungen behandelt.

"Genetische Formen der frontotemporalen Demenz und der Alzheimer-Krankheit werden durch seltene Mutationen verursacht", sagt Cruchaga. „Sie haben jedoch viel mit den eher typischen Fällen dieser Krankheiten zu tun. Wenn wir diese Fälle verstehen, die durch vererbte Mutationen verursacht werden, sollten wir auch die häufigsten Formen dieser Krankheiten besser verstehen. “

Das National Institute for Aging der National Institutes of Health und das dominant vererbte Alzheimer-Netzwerk finanzierten die Studie. Das Tau-Konsortium, die Alzheimer-Vereinigung, das Deutsche Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen, das Raul-Carrea-Institut für neurologische Forschung, die japanische Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung, AMED und das Korea Health Technology-F & E-Projekt durch das Korea Health Industry Development Institute stellten zusätzliche Mittel bereit .

Quelle: Washington Universität in St. Louis

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