Forscher haben einen Nervenweg unterbrochen, der für opiatassoziierte Erinnerungen bei Mäusen verantwortlich ist.
Ihr Erfolg bei der Verhinderung eines Rückfalls bei Nagetieren könnte eines Tages zu einer dauerhaften Behandlung der Opioidabhängigkeit bei Menschen führen.
In der Suchtforschung wird häufig davon ausgegangen, dass Belohnung die Hauptmotivation für Drogenkonsum und Rückfall ist. Während die Jagd nach einem „High“ zum Drogenkonsum führen kann, sind es häufig die akuten Entzugssymptome, zu denen Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Krämpfe gehören können, die eine Rückkehr zu Drogen zur Linderung bewirken.
"Der schwierigste Teil der Suchtbehandlung besteht darin, einen Rückfall zu verhindern, insbesondere bei Opioiden", sagt Xiaoke Chen, Associate Professor für Biologie an der Stanford University. Opioidentzugssymptome sind schwerwiegend und Rückfälle bei Benutzern sind häufig.
"Um einen Rückfall zu verhindern, müssen wir uns wirklich mit dem Rückzug befassen", sagt er.
Sowohl die Belohnung des Arzneimittels „hoch“ als auch die Linderung qualvoller Entzugssymptome können als starke Erinnerungshinweise dienen, die Heißhungerattacken auslösen und zu Rückfällen führen. Infolgedessen, sagt Chen, behandelt sein Labor Drogenabhängigkeit als Gedächtnisproblem.
Die neue Forschung erscheint in Neuron.
Sucht, Mäuse und Gedächtnis
Die Mäuse in der Studie wurden in eine zweiseitige Kammer eingeführt, die sich durch taktile und visuelle Hinweise unterschied. Auf der einen Seite erhielten sie eine arzneimittelfreie Kochsalzlösung; auf der anderen Seite eine kleine Dosis Morphium. Vier Tage lang durchliefen die Mäuse ein „Training“, bei dem die beiden Seiten der Kammer entweder mit Kochsalzlösung oder Morphin in Verbindung gebracht wurden.
Als ihr Gedächtnis am fünften Tag getestet wurde, hatten die Tiere nicht überraschend eine zwanghafte Präferenz für die Kammer mit Morphin entwickelt.
Chens Labor hat zuvor das Lernen und Gedächtnis der Tiere auf einen Schlüsselknoten im Gehirn zurückgeführt, der als paraventrikulärer Thalamus (PVT) bekannt ist und mit mehreren Gehirnregionen in Verbindung steht, die an der Drogenabhängigkeit beteiligt sind. Durch die Nutzung OptogenetikDas Team, eine lichtbasierte Technik, die von Karl Deisseroth, Professor für Bioingenieurwesen sowie für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, entwickelt wurde, war in der Lage, die Aktivität verschiedener Signalwege an verschiedenen Punkten der Arzneimittelerfahrung präzise zu steuern.
Sobald die Mäuse morphinabhängig geworden waren, schalten sie aus oder bringen a zum Schweigen PVT-Weg zuvor als wichtig für den Entzug befunden, wurde ihre Präferenz für die medikamentenassoziierte Kammer abgeschafft. Als die Mäuse einen Tag später ohne Stummschaltung getestet wurden - damit der Entzugsweg wieder funktionieren und das Gedächtnis theoretisch reaktivieren konnte -, war die medikamentenassoziierte Kammer überraschenderweise immer noch nicht bevorzugt.
"Unsere Daten deuten darauf hin, dass nach der Stummschaltung dieses PVT-Pfades Umgebungshinweise nicht funktionieren, um dieses Gedächtnis zu reaktivieren", sagt Chen. Selbst wenn Morphin wieder in die Mäuse eingeführt wurde, gingen die Tiere immer noch nicht bevorzugt in die mit Morphin gepaarte Kammer, und dies traf sogar zwei Wochen später zu. Es ist, als hätten die Tiere die guten und schlechten Wirkungen der Droge völlig vergessen.
"Wir haben keinen späteren Zeitpunkt als zwei Wochen getestet", sagt Chen. "Aber wir denken, es ist sehr wahrscheinlich, dass die Erinnerung einfach weg ist."
Die Wissenschaftler nennen diese Stummschaltung des PVT-Signalwegs „Löschen“, da das arzneimittelassoziierte Gedächtnis effektiv aus dem Gehirn gelöscht wird. Sie glauben, dass zwei entscheidende Komponenten für das Löschen des Speichers Ort und Zeitrahmen sind. Die Manipulation des Signalwegs muss erfolgen, während sich das Tier in der gedächtnisassoziierten Umgebung befindet, in diesem Fall der arzneimittelassoziierten Kammer, und wenn sich das Tier in der Umgebung befindet Rückzug.
„Der Speicher muss zuerst reaktiviert werden, um eine präzise Speichermanipulation zu ermöglichen“, sagt Chen. „Sie möchten nicht den gesamten Speicher löschen. Sie möchten nur den Teil löschen, der mit der Droge verbunden ist. “
Nach der Reaktivierung besteht die Möglichkeit, das mit dem Arzneimittel verbundene Gedächtnis zu aktualisieren. So wie die Erfahrungen der vergangenen Tage mit den gegenwärtigen Erfahrungen in Verbindung gebracht werden können, könnten Wissenschaftler das Gedächtnis stärken und verstärken, indem sie das Medikament bereitstellen, oder es schwächen, indem sie die Assoziation ändern. Dies ist die Grundlage für eine bestehende Suchtbehandlung, die als Extinktionstraining bezeichnet wird.
Die Arbeit von Chens Labor schlägt die Möglichkeit einer dritten Option vor: das vollständige Löschen des Speichers durch Stummschalten des PVT-Pfades.
Neue Behandlungen?
Die Optogenetik ist ein Forschungsinstrument, das hilfreich ist, um die Rolle des Entzugszustands und seinen Beitrag zur Aufrechterhaltung des drogenassoziierten Gedächtnisses zu veranschaulichen. Es ist jedoch weder praktisch noch praktisch für die Behandlung der Drogenabhängigkeit bei Menschen.
Laut Chen können die Auswirkungen der Optogenetik durch eine Tiefenhirnstimulation desselben PVT-Signalwegs mithilfe von Elektroden nachgeahmt werden, obwohl diese Behandlungsformen noch weit entfernt sind. Die Tiefenhirnstimulation wurde zur wirksamen Behandlung von Zittern bei Parkinson-Patienten eingesetzt und in klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen eingesetzt.
"Drogen als Stimulus können ein sehr robustes Verhalten auslösen", sagt Chen. "Ich möchte den Mechanismus verstehen, der diesem Verhalten zugrunde liegt, und hoffe, dass dieses Wissen dazu beitragen kann, die verheerende Opioid-Epidemie in den USA zu bekämpfen."
Weitere Mitautoren kommen aus Stanford, und das Shenzhen Key Laboratory of Drug Addiction hat zu dieser Arbeit beigetragen.
Die Finanzierung der Forschung erfolgte durch die Whitehall Foundation, den Firmenich Next Generation Fund, das Terman Fellowship, die NeuroChoice Initiative des Wu Tsai Neurosciences Institute, die National Institutes of Health, das National Institute on Drug Abuse, die Brain and Behavior Research Foundation und die Regierung von Shenzhen Stipendien, ein Forschungsstipendium für das Guangdong-Labor, die National Natural Science Foundation of China, das Guangdong Provincial Key Laboratory für Gehirnkonnektivität und -verhalten sowie das internationale Partnerschaftsprogramm der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.
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