Fans von selbstgebrautem Bier und Hinterhofbrennereien wissen bereits, wie man Hefe verwendet, um Zucker in Alkohol umzuwandeln.
Jetzt haben die Bioingenieure wichtige Schritte unternommen, um aus mit Zucker gefütterter Hefe eine mikrobielle Fabrik zur Herstellung von Morphin und potenziell anderen Arzneimitteln, einschließlich Antibiotika und Krebstherapeutika, zu machen.
In den letzten zehn Jahren haben eine Handvoll Labors für synthetische Biologie daran gearbeitet, einen komplexen, 15-stufigen chemischen Weg in der Mohnpflanze in Mikroben zu replizieren, um die Herstellung von Therapeutika zu ermöglichen.
Die Forschungsteams haben unabhängig voneinander verschiedene Abschnitte des Wirkstoffpfads des Mohns unter Verwendung von neu erstellt E. coli oder Hefe, aber was bisher gefehlt hatte, waren die letzten Schritte, die es einem einzelnen Organismus ermöglichten, die Aufgabe von Anfang bis Ende auszuführen.
Eine machbare Herausforderung
Eine neue Studie online in der Zeitschrift veröffentlicht Natur Chemische Biologie zeigt, wie Forscher diese Hürde überwunden haben, indem sie die ersten Schritte auf dem Weg in einem gentechnisch hergestellten Hefestamm replizierten. Sie waren in der Lage, Reticulin, eine Verbindung in Mohn, aus Tyrosin, einem Derivat der Glucose, zu synthetisieren.
"Was Sie aus Sicht der Fermentation wirklich tun möchten, ist, die Hefeglukose, die eine billige Zuckerquelle ist, zu füttern und die Hefe alle chemischen Schritte ausführen zu lassen, die stromabwärts erforderlich sind, um Ihr therapeutisches Zielarzneimittel herzustellen", sagt John Dueber , Hauptforscher der Studie und Assistenzprofessor für Bioingenieurwesen an der University of California in Berkeley.
„In unserer Studie wurden alle Schritte beschrieben, und es geht jetzt darum, sie miteinander zu verknüpfen und den Prozess zu vergrößern. Es ist keine triviale Herausforderung, aber machbar. “
Mohnblumenbahn
Die Eigenschaften, die den Mohnpflanzenpfad so herausfordernd machen, sind die gleichen, die ihn zu einem so attraktiven Ziel für die Forschung machen.
Es ist komplex, aber es ist die Grundlage, auf der Forscher neue Therapeutika aufbauen können. Benzylisochinolinalkaloide oder BIAs sind die Klasse der hoch bioaktiven Verbindungen, die in Mohn gefunden werden, und diese Familie umfasst einige aus Pflanzen isolierte 2,500-Moleküle.
Der vielleicht bekannteste Weg auf dem BIA-Weg führt zu Opiaten wie Codein, Morphin und Thebain, einem Vorläufer von Oxycodon und Hydrocodon. Alle sind geregelte Substanzen. Verschiedene Wege führen jedoch zum krampflösenden Papaverin oder zur Antibiotikavorstufe Dihydrosanguinarin.
"Pflanzen haben langsame Wachstumszyklen, so dass es schwierig ist, alle möglichen Chemikalien zu erforschen, die durch gentechnische Veränderung des Mohns aus dem BIA-Weg gewonnen werden können", sagt der leitende Autor William DeLoache, ein Doktorand der Biotechnik. „Durch die Verlagerung des BIA-Signalwegs auf Mikroben werden die Kosten für die Wirkstoffentdeckung drastisch gesenkt. Wir können die DNA der Hefe leicht manipulieren und abstimmen und die Ergebnisse schnell testen. “
Durch die erneute Verwendung eines Enzyms aus Zuckerrüben, das auf natürliche Weise zur Herstellung ihrer lebhaften Pigmente verwendet wird, könnten die Forscher Hefe dazu bringen, Tyrosin, eine Aminosäure, die leicht aus Glucose gewonnen wird, in Dopamin umzuwandeln.
Rote Fahne Für Regulierungsbehörden
Mithilfe des Labors von Vincent Martin, Professor für mikrobielle Genomik und Ingenieurwesen an der Concordia-Universität, konnten die Forscher den vollständigen Weg von Tyrosin zu Reticulin in Hefe mit sieben Enzymen rekonstruieren.
"Reticuline ist von entscheidender Bedeutung, da die molekularen Schritte, die Codein und Morphin aus Reticulin produzieren, bereits in Hefe beschrieben wurden", sagt Martin. „Reticulin ist auch ein molekularer Knotenpunkt im BIA-Signalweg. Von dort aus können wir viele verschiedene Wege zu anderen potenziellen Drogen gehen, nicht nur zu Opiaten. “
Die Entdeckung beschleunigt den Zeitpunkt, zu dem Homebrewing-Drogen Realität werden könnten, dramatisch. Die Forscher warnen davor, dass Regulierungsbehörden und Strafverfolgungsbehörden aufpassen sollten.
"Wir sehen wahrscheinlich einen Zeitraum von ein paar Jahren, nicht von einem Jahrzehnt oder länger, in dem mit Zucker gefütterte Hefe zuverlässig eine kontrollierte Substanz produzieren kann", sagt Dueber. „Es ist an der Zeit, über Strategien nachzudenken, um diesen Forschungsbereich anzusprechen. Das Feld bewegt sich überraschend schnell und wir müssen vorne mitmischen, um das Missbrauchspotenzial zu verringern. “
In einem Kommentar veröffentlicht in Natur Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der neuen Studie fordern politische Analysten eine dringende Regulierung dieser neuen Technologie. Sie heben die zahlreichen Vorteile dieser Arbeit hervor, weisen aber auch darauf hin, dass „Personen mit Zugang zum Hefestamm und Grundkenntnissen in der Fermentation in der Lage wären, die Hefe mit dem Äquivalent eines Homebrew-Kits zu züchten“.
Sie empfehlen, gentechnisch veränderte Hefestämme auf zugelassene Einrichtungen und befugte Forscher zu beschränken, und weisen darauf hin, dass es schwierig wäre, den illegalen Transport solcher Stämme aufzudecken und zu kontrollieren.
Während solche Kontrollen helfen können, sagt Dueber: "Ein weiteres Problem ist, dass jeder, der in grundlegender Molekularbiologie geschult ist, diese theoretisch aufbauen kann, sobald er weiß, wie man einen Opiat produzierenden Stamm erzeugt."
Ein weiteres Ziel für die Regulierung wären die Unternehmen, die DNA-Sequenzen synthetisieren und verkaufen. „Für Sequenzen, die an pathogene Organismen wie Pocken gebunden sind, gelten bereits Einschränkungen“, sagt DeLoache. "Vielleicht ist es aber auch an der Zeit, Sequenzen für die Herstellung kontrollierter Substanzen zu untersuchen."
