Eine neue Studie, die untersucht, wie menschliche Zellen das Immunsystem als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion aktivieren, könnte die Tür zu noch wirksameren und stärkeren Impfstoffen gegen das Coronavirus und seine schnell aufkommenden Varianten öffnen.

Forscher sagen, es ist der erste wirkliche Blick darauf, welche Arten von „roten Fahnen“ der menschliche Körper verwendet, um die Hilfe von T-Zellen in Anspruch zu nehmen – Killer, die das Immunsystem aussendet, um infizierte Zellen zu zerstören. Bisher konzentrierten sich COVID-Impfstoffe auf die Aktivierung einer anderen Art von Immunzellen, B-Zellen, die für die Bildung von Antikörpern verantwortlich sind.

Entwicklung von Impfstoffen zur Aktivierung des anderen Arms des Immunsystems – dem T-Zellen– könnte die Immunität gegen das Coronavirus und, was noch wichtiger ist, seine Varianten dramatisch erhöhen.

Wie in der Zeitschrift berichtet Zelle, sagen die Forscher, dass den aktuellen Impfstoffen möglicherweise einige wichtige Teile des Virusmaterials fehlen, die eine ganzheitliche Immunantwort im menschlichen Körper auslösen können. Auf der Grundlage der neuen Informationen „sollten Unternehmen ihre Impfstoffdesigns neu bewerten“, sagt Mohsan Saeed, Virologe an den National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) der Boston University und Mitautor der Studie.

Saeed, Assistenzprofessor für Biochemie an der School of Medicine, führte Experimente an mit Coronavirus infizierten menschlichen Zellen durch. Er isolierte und identifizierte diese fehlenden Teile von SARS-CoV-2-Proteinen in einem der Labors der Biosicherheitsstufe 3 (BSL-3) der NEIDL.

„Dies war ein großes Unterfangen, da viele Forschungstechniken nur schwer an hohe Eindämmungsniveaus angepasst werden können [wie BSL-3]“, sagt Saeed. „Die gesamte Coronavirus-Forschungspipeline, die wir am NEIDL erstellt haben, und die Unterstützung unseres gesamten NEIDL-Teams haben uns auf diesem Weg geholfen.“

Saeed wurde involviert, als die Computergenetiker Pardis Sabeti und Shira Weingarten-Gabbay ihn kontaktierten. Sie hofften, Fragmente von SARS-CoV-2 die die T-Zellen des Immunsystems aktivieren.

„Die Entstehung viraler Varianten, ein aktiver Forschungsbereich in meinem Labor, ist ein wichtiges Anliegen für die Impfstoffentwicklung“, sagt Sabeti, eine der Leiterinnen des Programms für Infektionskrankheiten und Mikrobiome des Broad Institute. Sie ist außerdem Professorin für Systembiologie, organismische und evolutionäre Biologie sowie Immunologie und Infektionskrankheiten an der Harvard University sowie Forscherin am Howard Hughes Medical Institute.

„Wir sind sofort voll in Aktion getreten, weil mein Labor [bereits] menschliche Zelllinien erzeugt hatte, die leicht mit SARS-CoV-2 infiziert werden könnten“, sagt Saeed. Die Bemühungen der Gruppe wurden von zwei Mitgliedern des Saeed-Labors angeführt: Da-Yuan Chen, ein Postdoktorand, und Hasahn Conway, ein Labortechniker.

Seit Beginn der COVID-Pandemie Anfang 2020 kannten Wissenschaftler auf der ganzen Welt die Identität von 29 Proteinen, die vom SARS-CoV-2-Virus in infizierten Zellen produziert werden – Virusfragmente, die heute das Spike-Protein in einigen Coronavirus-Impfstoffen wie dem Moderna . bilden , Pfizer-BioNTech und Johnson & Johnson-Impfstoffe.

Später entdeckten Wissenschaftler weitere 23 Proteine, die in der genetischen Sequenz des Virus versteckt sind; Die Funktion dieser zusätzlichen Proteine ​​war jedoch bisher ein Rätsel. Die neuen Erkenntnisse von Saeed und seinen Mitarbeitern zeigen – unerwartet und kritisch –, dass 25 % der viralen Proteinfragmente, die das menschliche Immunsystem veranlassen, ein Virus anzugreifen, von diesen versteckten viralen Proteinen stammen.

Wie genau erkennt das Immunsystem diese Fragmente? Menschliche Zellen enthalten molekulare „Schere“„—Proteasen genannt—die beim Eindringen in die Zellen Teile von viralen Proteinen abhacken, die während der Infektion produziert werden. Diese Stücke, die interne Proteine ​​enthalten, die durch den Zerkleinerungsprozess freigelegt werden – wie der Kern eines Apfels, wenn die Frucht segmentiert wird – werden dann zur Zellmembran transportiert und durch spezielle Türen geschoben.

Dort stecken sie fast wie ein Anhalter außerhalb der Zelle und winken mit Hilfe vorbeikommender T-Zellen nach unten. Sobald T-Zellen bemerken, dass diese viralen Flags durch infizierte Zellen stechen, starten sie einen Angriff und versuchen, diese Zellen aus dem Körper zu eliminieren. Und diese T-Zell-Reaktion ist nicht unbedeutend – Saeed sagt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Stärke dieser Reaktion und der Frage gibt, ob mit dem Coronavirus infizierte Menschen ernsthafte Krankheiten entwickeln oder nicht.

„Es ist ziemlich bemerkenswert, dass eine so starke Immunsignatur des Virus aus Regionen [der genetischen Sequenz des Virus] kommt, für die wir blind waren“, sagt Weingarten-Gabby, Hauptautorin des Papiers und Postdoktorandin im Sabeti-Labor. „Dies ist eine eindrucksvolle Erinnerung daran, dass von Neugier getriebene Forschung die Grundlage für Entdeckungen ist, die die Entwicklung von Impfstoffen und Therapien verändern können.“

„Unsere Entdeckung … kann bei der Entwicklung neuer Impfstoffe helfen, die die Reaktion unseres Immunsystems auf das Virus genauer nachahmen“, sagt Sabeti.

T-Zellen zerstören nicht nur infizierte Zellen, sondern merken sich auch die Flags des Virus, damit sie beim nächsten Auftreten der gleichen oder einer anderen Variante des Virus stärker und schneller angreifen können. Das ist ein entscheidender Vorteil, denn Saeed und seine Mitarbeiter sagen, dass das Coronavirus die Fähigkeit der Zelle, Immunhilfe herbeizurufen, zu verzögern scheint.

„Dieses Virus möchte so lange wie möglich vom Immunsystem unentdeckt bleiben“, sagt Saeed. „Sobald es von den . bemerkt wird Immunsystems, es wird eliminiert, und das will es nicht.“

Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse, sagt Saeed, wäre ein neues Impfstoffrezept, das einige der neu entdeckten internen Proteine ​​enthält, aus denen das SARS-CoV-2-Virus besteht, wirksam, um eine Immunantwort zu stimulieren, die in der Lage ist, eine große Bandbreite neu aufkommender Coronavirus-Varianten zu bekämpfen . Und angesichts der Geschwindigkeit, mit der diese Varianten weltweit weiterhin auftauchen, wäre ein Impfstoff, der gegen sie alle schützen kann, ein Game Changer.

Die Studie wurde vom National Institute of Health unterstützt; das Nationale Institut für Allergien und Infektionskrankheiten; das Konsortium für klinische proteomische Tumoranalyse des National Cancer Institute (NCI); ein Stipendium des Human Frontier Science Program; ein Gruss-Lipper-Postdoc-Stipendium; ein Zuckerman STEM Leadership Program Fellowship; ein Rothschild Postdoc-Stipendium; das Krebsforschungsinstitut/Hearst-Stiftung; ein Forschungsstipendium der National Science Foundation; EMBO-Langzeitstipendien; ein Krebsforschungsinstitut/Bristol-Myers-Squibb-Stipendium; das Parker Institut für Krebsimmuntherapie; das Emerson-Kollektiv; die G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung; die Bawd-Stiftung; Startkapital der Universität Boston; die Mark und Lisa Schwartz-Stiftung; das Massachusetts Konsortium für Pathogen Readiness; das Ragon Institute von MGH, MIT und Harvard; und das Frederick National Laboratory for Cancer Research.

Quelle: Boston University