Vor etwas mehr als 20 Jahren wurden Menschen aus drei Generationen einer amerikanischen Familie an die verwiesen National Institutes of Health (NIH) in Washington DC mit einer unbekannten Krankheit.
Sie waren zehn bis 82 Jahre alt und hatten Symptome wie monatliche Episoden von unerklärlichem hohem Fieber (bis zu 41 ℃), die zwei bis sieben Tage dauerten.
Sie hatten auch schmerzhaft geschwollen Lymphknotenvergrößert Milz und Lebern, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund, Gelenkschmerzen und ein Flickenteppich anderer Symptome.
Die Symptome, die sie seit kurz nach der Geburt hatten, schienen eine entzündliche Reaktion zu sein. Ärzte konnten die Episoden jedoch nicht auf eine Infektion zurückführen.
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Wir wissen jetzt, dass diese Symptome typisch sind autoinflammatorische Erkrankungen - seltene Erkrankungen mit scheinbar nicht provozierten Episoden von Fieber und Entzündungen.
Da die entzündlichen Episoden regelmäßig auftreten, werden die Krankheiten auch als „periodische Fiebersyndrome”. Einige der Erkrankungen sind nicht nur schmerzhaft und schwächend, sondern können auch lebenswichtige Organe wie Herz und Lunge schädigen.
Was verursacht autoinflammatorische Erkrankungen?
Autoinflammatorische Erkrankungen sind verursacht durch abnorme Aktivierung der angeborenes Immunsystem, die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen eindringende Krankheitserreger.
Das angeborene Immunsystem ist eine fest verdrahtete Reaktion, die sich schnell mobilisieren lässt, um ausländische Invasoren zu bekämpfen. Zu seinen vielen Rollen gehört die Veröffentlichung von Zytokine.
Dies sind Immunbotenstoffe, die entscheidend dafür sind, andere Zellen für den Kampf zu alarmieren und zu rekrutieren, die Blutzirkulation zu erhöhen und Fieber auszulösen. Mehr über Zytokine später.
Bei autoinflammatorischen Erkrankungen verursachen eindringende Mikroben jedoch kein Fieber und keine Entzündung. Stattdessen führen genetische Veränderungen (Mutationen) dazu, dass das angeborene Immunsystem ohne ersichtlichen Grund aktiviert wird und eine unkontrollierte Entzündung verursacht.
Autoinflammatorische Erkrankungen beginnen typischerweise in der Kindheit, oft von Geburt an, und sind lebenslange Zustände. Die genetischen Mutationen können von den Eltern auf ihre Kinder übertragen werden, was in einer Großfamilie zu mehreren Krankheitsfällen führt.
Autoinflammatorische Erkrankungen unterscheiden sich von Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, die durch Defekte im adaptiven Immunsystem verursacht werden, ein anderer Arm der Immunantwort.
Es gibt eine Reihe verschiedener autoinflammatorischer Erkrankungen, die häufig durch unterschiedliche genetische Mutationen verursacht werden.
Wie behandeln wir autoinflammatorische Erkrankungen?
Autoinflammatorische Erkrankungen können nicht geheilt werden, und die Behandlung dient normalerweise dazu, die Symptome während eines Anfalls zu lindern. Patienten werden oft mit hohen Dosen von behandelt Kortikosteroide, ein breiter Ansatz zur Unterdrückung des Immunsystems.
Autoinflammatorische Erkrankungen sind auch sehr selten, was es in der Vergangenheit schwierig gemacht hat, spezifische Behandlungen zu entwickeln.
Da autoinflammatorische Erkrankungen typischerweise mit einer übermäßigen Produktion von Zytokinen verbunden sind, werden sie manchmal mit sogenannten Biologika behandelt - Antikörpern, die diese überschüssigen Zytokine abwischen.
Dies sind normalerweise Antikörper gegen die Zytokine Tumornekrosefaktor (TNF) oder Interleukin-1.
Biologika sind jedoch teuer und können haben signifikant Nebenwirkungen.
Ohne die Ursache einer entzündlichen Erkrankung zu kennen, ist die Behandlung ein Versuch und Irrtum. Ein Medikament, das bei einer Person wirkt, wirkt möglicherweise nicht bei einer anderen Person.
Antikörper gegen das Molekül TNF (oben) können verwendet werden, um übermäßige Entzündungen zu behandeln. von www.shutterstock.com/StudioMolekuul
Können Gentests helfen?
Die Entdeckung von Mutationen in Genen, die autoinflammatorische Erkrankungen verursachen, hat zur Entwicklung von Gentests geführt, die die Diagnose erleichtern.
Einige Menschen mit autoinflammatorischen Erkrankungen haben jedoch keine Veränderung in einem der bekannten krankheitsverursachenden Gene.
So haben unsere Forscher die etabliert Australisches Register für autoinflammatorische Erkrankungen um andere genetische Ursachen für autoinflammatorische Erkrankungen zu identifizieren.
Wie wir von dem zugrunde liegenden Mechanismus erfahren haben
Während die NIH-Forscher nach einer Ursache für die Krankheit der amerikanischen Familie suchten, spielte sich in Australien ein weiterer Teil der Geschichte ab.
Wir untersuchten die Rolle des Master-Zytokins TNF, das viele Aspekte der Entzündungsreaktion des Körpers steuert, und seines Partners RIPK1.
Normalerweise hat der Körper viele Checks and Balances, um sicherzustellen, dass diese Moleküle streng kontrolliert werden.
Aber wir haben mit dem gearbeitet US-Wissenschaftler, die gefunden haben eine kritische Mutation im für RIPK1 kodierenden Gen. Wir fanden, dass diese Mutation, die zu Veränderungen in nur einer Aminosäure führte, ausreichte, um seinen Partner TNF zu einem Elite-Killer zu machen.
Dies löste die unkontrollierte Entzündung hinter der Krankheit der amerikanischen Familie aus.
Unser Team hat diesen Zustand benannt CRIA-Syndrom (spaltungsresistentes RIPK1-induziertes autoinflammatorisches Syndrom).
Also, was bedeutet das?
Das Verständnis des molekularen Mechanismus, durch den das CRIA-Syndrom Entzündungen verursacht, gibt uns die Möglichkeit, dem Problem auf den Grund zu gehen und eine Alternative zu bestehenden Behandlungen anzubieten.
Für diese amerikanische Familie könnte die Behandlung mit einem Wirkstoff, der das fehlerhafte RIPK1 hemmt, eine maßgeschneiderte Option sein.
Schließlich bestätigt die Entdeckung des CRIA-Syndroms nun, dass RIPK1 eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungen beim Menschen spielen kann. So dass es kann auch spielen eine Rolle bei weitaus häufiger auftretenden Erkrankungen des Menschen wie Kolitis (Entzündung des Dickdarms), rheumatoider Arthritis und Psoriasis im Hautzustand.
Über den Autor
John Silke, Leiter, Thema Infektion, Entzündung und Immunität, Walter und Eliza Hall Institut und Najoua Lalaoui, Postdoktorand, Abteilung Entzündung, Walter und Eliza Hall Institut
Dieser Artikel wird erneut veröffentlicht Das Gespräch unter einer Creative Commons-Lizenz. Lies das Original Artikel.
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