Michael Retsky erwachte von der Operation zu schlechten Nachrichten. Der Tumor in seinem Dickdarm hatte sich auf vier seiner Lymphknoten ausgebreitet und drang in die Darmwand ein. Als Retsky den pathologischen Bericht an William Herodesky, seinen behandelnden Onkologen, zeigte, rief der Arzt:Mamma Mia."

"Michael hatte einen bösartigen Krebs", erinnert sich Hrushesky.

Retsky brauchte niemanden, um ihm seine Prognose mitzuteilen. Obwohl er als Physiker ausgebildet wurde, hatte er in den frühen 1980-Jahren seine Karriere auf Krebsforschung umgestellt und mehr als ein Jahrzehnt damit verbracht, das Wachstum von Brustkrebstumoren zu modellieren. Während seiner Behandlung schloss er sich den Mitarbeitern eines der renommiertesten Krebsforschungslabors des Landes an.

Chemotherapie: Standard und Brutal

In Abwesenheit von Chemotherapie gab es eine 80-prozentige Chance für einen Rückfall. Auch bei der Therapie kam es zu einer 50-prozentige Chance, würde der Krebs zurück. Die Standardbehandlung war brutal. Sechs Monate der höchsten Dosis der Chemotherapie sein Körper konnte widerstehen und danach, nichts als Hoffnung.

Wie viele Krebspatienten, tat Retsky nicht viel wie die Quoten. Anders als die meisten Krebspatienten, jedoch hatte er das Wissen, um sie zu hinterfragen. Seine eigene Forschung Zweifel gesät hatte, dass Standard-Chemotherapie, wie die Welt über verwendet Kolon und einige Brustkrebs zu behandeln, war immer der beste Ansatz. In Zusammenarbeit mit Hrushesky, entwickelte die zwei, eine kostengünstige, Low-Impact-Chemo-Behandlung nach der Operation, die kleiner Dosen des Medikaments in den Körper über einen längeren Zeitraum tropfte.

Siebzehn Jahre später und ohne Krebs kann sich Retsky nicht ganz sicher sein, ob die Behandlung ihn geheilt hat, aber er glaubt, dass dies wahrscheinlich der Fall war. Zahlreiche Labor-, Tier- und kleine Humanstudien deuten darauf hin, dass eine niedrig dosierte, kontinuierliche Chemotherapie vielversprechend ist, wenn Tumore schrumpfen und das Wiederauftreten von Krebs verhindert wird. Aber der nächste Schritt - zu testen, was Retsky in einer groß angelegten klinischen Studie getan hat - ist angesichts der Art und Weise, wie Krebsbehandlungen heute entwickelt werden, langwierig.

Nehmen Sie Michelle Holmes, ein Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School. Sie ist seit Jahren versucht, Geld für Studien über die Auswirkungen von Aspirin auf Brustkrebs zu erhöhen. Tierstudien, in-vitro-Experimente und die Analyse von Patienten-Ergebnisse legen nahe, dass Aspirin Brustkrebs hemmen könnte helfen Ausbreitung. Doch auch ihre Kollegen auf wissenschaftlichen Beiräten desinteressiert erscheinen, sagt sie.

"Aus irgendeinem Grund würde ein Medikament, das patentiert werden könnte, eine randomisierte Studie erhalten, aber Aspirin, das erstaunliche Eigenschaften hat, wird unerforscht, weil es 99-Cents bei CVS ist", sagt Holmes.

Neue Blockbuster Cancer Drugs Kosten in Milliarden zu entwickeln

In zunehmendem Maße setzt Big Pharma auf neue Blockbuster-Krebsmedikamente, die Milliarden kosten und sich für Tausende von Dollar pro Dosis verkaufen lassen. Laut Campbell Alliance, einem Gesundheitsberatungsunternehmen, hat 2010 bei 10 jedes der Top-1-Krebsmedikamente mehr als $ XNUMX Milliarden Umsatz erzielt. Ein Jahrzehnt zuvor taten nur zwei von ihnen. Zurückgeblieben sind kostengünstige Alternativen - Therapien wie Retsky oder bestehende Off-Label-Medikamente, einschließlich Generika -, die sich als nützlich erwiesen haben, aber kein ausreichendes Gewinnpotenzial für Pharmaunternehmen haben, um in deren Erforschung zu investieren.

Die neueren Medikamente haben in einigen Fällen dramatische lebensverlängernde Ergebnisse für Patienten gezeigt. Dennoch bleibt Krebs nach Herzkrankheiten die zweithäufigste Todesursache in den USA und tötet etwa 580,000-Patienten pro Jahr. Weltweit sterben 60-Prozent aller krebsbedingten Todesfälle in Entwicklungsländern, wo Experten sagen, dass die Inzidenz der Krankheit rapide zunimmt, ebenso wie der verzweifelte Bedarf an bezahlbarer Pflege. Dies hat zu einer aktiven Debatte darüber beigetragen, ob die Bemühungen zur Bekämpfung von Krebs - und wo es um knappe Forschungsdollars geht - überdacht werden müssen.

Gewinnen wir den Krieg gegen den Krebs?

"Wenn wir den Kampf gegen Krebs gewinnen, gewinnen wir nicht so schnell", sagt Vikas Sukhatme, Harvard Dozent für akademische Programme am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston und der Victor J. Aresty Professor für Medizin an der Harvard Medical School.

Sukhatme und seine Frau Vidula, ein Epidemiologe, sind unter denen, die versuchen, etwas dagegen zu tun. Sie haben eine neue gemeinnützige Organisation angeführt, Globale Heilung, Um alternative Behandlungen zu fördern, die kommerzielles Interesse zu gewinnen von Pharmaunternehmen unwahrscheinlich sind.

Globale Kuren nennt diese verlassen Therapien " finanzielle Waisen"Um den Patienten und ihren Ärzten zu helfen, erstellt die gemeinnützige Organisation Berichte, die die Wissenschaft hinter vielversprechenden Orphan-Therapien - die sich in Tierversuchen und begrenzten menschlichen Daten bewährt haben, darlegen. Und Global Cures hat sich auch ein herausfordernderes Ziel gesetzt - zu finden das Geld für klinische Studien.

In einem Beispiel untersuchen Retsky und ein Team von Kollaborateuren, ob eine kostengünstige Dosis eines generischen Schmerzmittels vor der Brustkrebschirurgie tödliche Rezidive der Krankheit reduzieren könnte. Sollte sich in einer kleinen retrospektiven Studie an 327-Mastektomiepatienten in Europa herausstellen, könnte das entzündungshemmende Medikament Ketorolac allein in den USA jährlich Tausende von Leben retten, schätzt Sukhatme.

Die Daten hinter der Behandlung sind jedoch nur suggestiv und weitere Tests sind erforderlich. Retsky und seine Kollegen waren nicht in der Lage, die Millionen Dollar zu sammeln, die ein großangelegter Prozess für eine echte Entschlossenheit benötigen würde, zum Teil, weil kein Pharmaunternehmen den Anreiz hat, eine solche Studie zu finanzieren, sagen sie.

Ohne die Bestätigung von groß angelegten Studien am Menschen sind Ärzte nur ungern Patienten Nutzung verwaister Therapien zu genehmigen, auch in Fällen, in denen es kaum etwas anderes zu bieten. Es ist eine herausfordernde Gespräch, wenn ein Patient eine alternative Medikation zu einem Arzt schlägt vor, die die Fähigkeit trotz Off-Label zu verschreiben, will nicht noch schlimmer, die Situation zu riskieren. "Es grenzt an die Grenze zwischen Gut evidenzbasierten Medizin auf der Kreuzung und einfach versuchen, mit den verzweifelten Hoffnungen von verzweifelten Patienten zu behandeln", sagt Allen Lichter, Chief Executive Officer der American Society of Clinical Oncology. Dennoch räumt ein, dass es Lichter Finanz Waisen sind, die nicht die Überprüfung erhalten sie verdienen.

Das Finanz Waise Problem deutet auf ein tieferes Problem mit der Art und Weise Krebs-Medikamente entwickelt werden. Pharmazeutische Unternehmen bestehen, einen Gewinn zu machen und nicht zu erwarten sind viele wichtige Forschungsbereiche abdecken, die unerforscht gehen, nach toLarry Norton, stellvertretender Arzt-in-Chief für Brustkrebs-Programme an der New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center.It eine Lücke in der System.

"Die größte Herausforderung, die wir heute haben, ist nicht unbedingt die Wissenschaft", sagt Norton, "es schafft ein Geschäftsmodell, das Sinn macht."

Befragung der Forschung

Der Krebsüberlebende Michael Retsky gehört zu einer Gruppe von Forschern, die ein preisgünstiges Schmerzmittel untersuchen, das zwar das Wiederauftreten von Brustkrebs verhindern könnte, aber das kommerzielle Potenzial für eine große klinische Studie nicht hat. (Matthew Healey für ProPublica)

In 1993, etwa ein Jahr vor Retsky seine Darmkrebs Diagnose erhielt, nahm er an einer Konferenz Brustkrebs in Europa. Ein italienischer Wissenschaftler Romano Demicheli genannt präsentierte Daten aus einem Jahrzehnte langen Studie von Brustkrebspatientinnen. Demicheli hatte auch ein Physiker gewesen, aber hatte geschaltet Forschung im Bereich Onkologie, nachdem seine Frau von Hodgkin-Lymphom in 1976 starb. Wie Retsky bezweifelte Demicheli die vorherrschende Meinung, wie Krebstumoren wachsen.

In einer wegweisenden Studie von der 1960s, Anna Laird am Argonne National Laboratory hatte veröffentlichte Forschung zeigt, dass Tumorwachstum vorhersehbar war. Sie fingen schnell an, wuchsen fast exponentiell und wurden dann langsamer, schrieb sie. Mehr als 500 wissenschaftliche Arbeiten zitiert Laird. Teilweise basierend auf diesen Studien wurde eine Chemotherapie entwickelt, um Tumoren aggressiv in dem frühen, stark wachsenden Stadium anzugreifen, wenn sie vermutlich am verletzlichsten sind.

Retskys Forschung zu den Daten hatte ihn davon überzeugt, dass das Tumorwachstum nicht linear war. Stattdessen stellte er fest, dass sie sich unregelmäßig entwickelten und manchmal Perioden der Ruhe vor dem Erwachen erlebten. Demichelis Präsentation bot einen weiteren Einblick in das Fortschreiten von Tumoren.

Daten des Istituto Nazionale dei Tumori in Mailand, wo Demicheli als leitender Forscher tätig ist, zeigte zwei verschiedene Muster von Rückfällen in einer Stichprobe von 1,173 italienischen Frauen, die eine Brustkrebschirurgie, aber keine zusätzliche Behandlung hatten. Eine Gruppe von Rückfällen kam 18 Monate nach der Operation, und eine zweite kleinere erschien um 60 Monate.

Auf der gleichen Konferenz sah Retsky eine Präsentation von Michael Baum, Professor für Chirurgie am University College London, der später Präsident der British Oncological Association wurde. Baum, der sich britische Datenbanken ansah, war zu einem ähnlichen Schluss gekommen: Es gab zwei unterschiedliche Wellen von postoperativem Brustkrebsrezidiv.

In den nächsten Jahren trafen sich die Männer und begannen, die offensichtlichen Fragen zu stellen: Was verursachte diese erste Welle der Wiederholung? Und was bedeutet es für die Krebsbehandlung?

Eine dritte Frage blieb unausgesprochen über das Gespräch: Wer würde bezahlen, um es herauszufinden?

Zeig mir das Geld

Erstellen eines neuen innovativen Arzneimittel - einschließlich alles von der frühen Forschung bis späten Stadium Studien - Kosten im Durchschnitt von $ 1.3 Milliarden Euro nach der Tufts Center für das Studium der Drug Development. Die Food and Drug Administration hat Schritte unternommen, um den Prozess für die Zulassung von Krebsmedikamenten zu beschleunigen. Dennoch Arzneimittelentwicklung in den Vereinigten Staaten, auch wenn sie teilweise durch Steuergelder und gefördert durch Bundes Bürokratien finanziert wird, ist nicht auf kostengünstige Alternative Behandlungen ausgerichtet.

 Der Großteil der Finanzierung, die die US-Regierung der Erforschung von Krankheiten wie Krebs widmet, fließt in die Grundlagenforschung und wird durch die National Institutes of Health (NIH) finanziert. Es ist Forschung, die vielleicht nicht getan wird, aber für Steuerzahler-Investitionen. Federal Dollars trugen dazu bei, solche wissenschaftlichen Durchbrüche wie das Humangenomprojekt hervorzubringen.

Die NIH, insbesondere durch das National Cancer Institute, trägt zu etwa 15 Prozent aller klinischen Studien im Zusammenhang mit Krebs bei, aber die Menge, die es gibt, ist rückläufig. In 2012 gab das NCI etwa $ 754 Millionen für klinische Studien aus, oder fast $ 100 Millionen weniger als in 2008. Um das Geld zu nutzen, finanziert das NCI selten eine ganze Studie an sich. Die Agentur arbeitet stattdessen mit pharmazeutischen Unternehmen oder akademischen Einrichtungen zusammen, und die vom NCI unterstützten Studien sind in der Regel auf neue Arzneimittel ausgerichtet, nicht auf die Umwertung bestehender Arzneimittel. Von den 1,785-Studien, die die Agentur momentan unterstützt, sind nur 134 für die größeren und kostspieligeren klinischen Versuche im fortgeschrittenen Stadium, die als Phase III bekannt sind.

Das NIH erkennt an, dass kommerzielle Arzneimittelentwicklung ihre Grenzen hat. Zum Beispiel zielt ein neues NIH-Programm auf das ab, was Forscher das "Tal des Todes" nennen. Dieser Bereich umfasst die Forschung, die vor wichtigen Studien am Menschen stattfindet, in denen Behandlungen oft aus Mangel an Finanzierung oder Aufmerksamkeit schmachten. Ein NIH-Pilotprojekt ermutigt Pharmafirmen, Forscher in die Lage zu versetzen, Verbindungen zu untersuchen, die unter Patentschutz stehen, aber nicht mehr erforscht werden. In 2013 gab das NIH $ 12.7 Millionen verteilt auf neun Projekte. Die Bemühungen konzentrieren sich nicht auf kostengünstige Alternativen, die schnell zur Verfügung gestellt werden könnten, so John McKew, stellvertretender wissenschaftlicher Direktor für präklinische Innovation am National Center for Advancing Translation Sciences des NIH.

Holmes, der Harvard-Professor, sagt, dass Geld die Agenda für die Entwicklung von Krebsmedikamenten festlegt. "Was wissenschaftlich und sexy ist, hängt davon ab, was monetarisiert werden kann", sagt sie, "und das wird zur Norm."

Aspirin kann das Überleben verbessern und das Wiederauftreten bestimmter Krebsarten verringern

Im September 2013 startete die britische Health Service ein randomisierten Studie Aspirin, etwas, für das Holmes in den USA gekämpft hat. Die Studie, die über 2025 läuft und Tausende von Patienten einbezieht, untersucht, ob Aspirin, das nach standardmäßigen kurativen Behandlungen eingenommen wird, das Überleben verbessern und das Wiederauftreten von Brust-, Darm-, Prostata- und Magen-Speiseröhrenkrebs reduzieren kann.

Eine Zusammenfassung der Studie erklärt, dass Bedenken über die Toxizität, insbesondere das Risiko von Blutungen, zu den Gründen gehören, warum Aspirin nicht für die Primärprävention von Krebs untersucht wurde. Für Patienten, die bereits behandelt wurden, kann jedoch der mögliche Nutzen als Folgetherapie die Risiken überwiegen. Wenn nachgewiesen wird, dass Aspirin wirkt, "könnte es sowohl in ressourcenreichen als auch in ressourcenarmen Ländern eingesetzt werden und würde einen großen Einfluss auf die weltweiten Krebserkrankungen haben", heißt es in der Zusammenfassung.

Low-Cost-Alternativen wie Aspirin müssen innerhalb einer wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Prüfung kämpfen, dass eine wirksame Krebsmedikamente produziert, die $ 100,000 oder mehr für einen Kurs der Behandlung befehlen kann. Die ständig steigenden Preise für diese Medikamente sorgen viele im Kampf gegen den Krebs beteiligt. Einige der neuen Medikamente werden schließlich in Kombination verwendet werden, einen Schritt, der Kosten für die Behandlung in die Hunderttausende drücken könnte, sagt Lichter.

"Es gibt bei dem ein Punkt die Gleichung bricht und Sie können den gesamten Behandlungsprozess nicht mehr unterstützen", sagt er. "Wir brauchen ein Umfeld zu haben, wo wir neue Medikamente zu einem Preis haben können, die es uns, diese Medikamente zu verwenden, erlaubt und ermöglicht noch diese Unternehmen, die in sie investiert haben, einen Gewinn zu ernten. Aber wie wir von hier nach dort zu bekommen, ist nicht klar. "

Pharmaunternehmen: Es gab "wesentliche Fortschritte im Kampf gegen Krebs"

Die Pharmazeutische Forschung und Hersteller von Amerika, die Haupthandelsgruppe, die die weltweit führenden Pharmaunternehmen vertritt, lehnte es ab, sich zu finanziellen Waisen zu äußern. Eine Sprecherin der Gruppe stellte eine WHITE PAPER das macht den Fall, dass es wurde "im Kampf gegen den Krebs erhebliche Fortschritte." Die Auswirkungen der neuen Medikamente Jahre dauert realisieren im vollen Umfang und Therapien für einzelne Indikationen für andere Krebsarten kann schließlich nützlich sein entwickelt, sagt das Papier.

"Es ist wichtig zu bedenken, dass innovative Medikamente die nächste Generation von Generika liefern", sagt Sally Beatty, eine Sprecherin des Pharmaunternehmens Pfizer, in einer E-Mail-Erklärung des Unternehmens.

Der Schwerpunkt der Entwicklung von Krebsmedikamenten liegt heute auf "zielgerichteten Therapien", die sowohl innovativ als auch lukrativ sind. Diese Medikamente blockieren das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs, indem sie in spezifische Moleküle eingreifen, die am Tumorwachstum beteiligt sind. Die Entwicklung dieser zielgerichteten Therapien erfordert kostspielige molekulare und genetische Experimente, aber sobald sie patentiert sind, kann die Investition in enorme Gewinne von Medikamentenunternehmen münden.

Das Schweizer multinationale Unternehmen Novartis hat eines der ersten gezielten Medikamente entwickelt. Gleevec behandelt myeloische Leukämie und hat eine tödliche Krankheit für viele Patienten chronisch gemacht. In 2012 erzielte Novartis von Gleevec weltweit einen Umsatz von $ 4.7. Letztes Jahr genehmigte die FDA seine Verwendung für eine andere Art von Leukämie, die Kinder betrifft. Novartis lehnte eine Bitte ab, sich zum Thema finanzielle Waisen zu äußern.

Eine Untergruppe von gezielten Therapien schließt die Fähigkeit von Krebszellen ein, die körpereigene Immunantwort zu umgehen. Die Immuntherapie, wie die Behandlungen genannt werden, galt lange Zeit als gescheiterter Ansatz bis zu den jüngsten molekularen Durchbrüchen. Jetzt verspricht das Versprechen der Immuntherapie die Aktienkurse mehrerer Unternehmen, die Medikamente in dieser Richtung entwickeln.

Einer der ersten, der ein Medikament in dieser Klasse auf den Markt brachte, war Bristol-Meyers Squibb mit Yervoy. Obwohl das Medikament nur für fortgeschrittenes Melanom, einem aggressiven Hautkrebs, zugelassen ist, hat es letztes Jahr $ 960 Millionen eingespielt. Ein Kurs der Behandlung geht für ungefähr $ 120,000. Bristol-Meyers lehnte auch eine Bitte ab, sich zur Frage der finanziellen Waisen zu äußern.

Einige der Finanz-Waisen, die von Global Cure identifiziert werden, sollen die Immunantwort auf Tumore verstärken. Ohne weitere Studien ist es schwierig, genau zu bestimmen, warum sie so arbeiten, wie sie es tun. Vidula Sukhatme sagt, dass dies eine der Hauptbeschwerden ist, die sie und ihr Ehemann von Wissenschaftlern erhalten, die mit ihrem Ansatz nicht einverstanden sind. "Sie nennen sie 'schmutzige Medizin'", sagt sie. "Sie sagen:, Die ganze Welt geht in Richtung gezielte Therapien und du gehst zurück. '"

Sukhatme glaubt, dass, was mehr als ein Verständnis der genaue Mechanismus zählt, ist, ob ein Medikament wirkt. Es ist möglich, dass diese Alternativen synergistische Effekte haben können, die nicht auf ein einzelnes molekulares Ziel reduziert werden kann, sagt sie.

Minimierung der negativen Auswirkungen der Chemotherapie

Noch vor seiner Krebsdiagnose hatte Retsky die Original-Laird-Papiere aus der medizinischen Bibliothek des Penrose-Krankenhauses in Colorado Springs ausgegraben, wo er Professor an der Universität von Colorado war. Die ursprüngliche Studie basierte auf Beobachtungen von Tumoren in nur 18-Nagetieren und einem Kaninchen. Frühere Studien widersprachen den Befunden.

Nach Retsky die Beweise abgewogen, entschied er sich nicht seine Genesung auf einer Standard-Chemotherapie zu riskieren. Im Januar 1995, nach der Operation seine Tumor zu entfernen, wurde Retsky für die Behandlung bereit. Und doch war er kein Arzt. Ein Onkologe müssten zu überwachen.

Retsky gefunden Hrushesky, ein krebskranker Arzt, der seine Praxis zwischen dem Albany Stratton Medical Center der Abteilung für Veteranenangelegenheiten in New York und einem anderen örtlichen Krankenhaus aufteilte. Hrushesky hatte mit dem National Cancer Institute gearbeitet, um eine Therapieevaluation durchzuführen, und hatte auf die Theorie aufmerksam gemacht, dass die negativen Auswirkungen der Chemotherapie je nach Tageszeit minimiert werden könnten. Um Patienten, die zu ungewöhnlichen Zeiten eine Chemotherapie erhielten, unterzubringen, benutzte Hrushesky eine Pumpe, die automatisch arbeitete. Er gab auch Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium, deren Körper der konventionellen Hochdosis-Therapie nicht standhalten konnte, niedrige Dosen an Chemotherapie. Sechs Jahre später würde der Ansatz von einem anderen Forscher als "metronomische Therapie" bezeichnet werden.

Während er in Hrusheskis Wartezimmer saß, fragte sich Retsky, wie der Onkologe seinen unkonventionellen Vorschlag begrüßen würde. Hrushesky kam in Cowboystiefeln heraus und machte sich daran, jedem Patienten im Zimmer die Hand zu schütteln. Retsky mochte ihn sofort.

Bei der Therapie, Retsky erhielt niedrige Dosen eines Standard-Chemotherapeutikum Fluorouracil (5-FU) durch eine Pumpe genannt, während er in der Nacht geschlafen. Das Loch in der Brust, durch die das Medikament floß benötigt einige fussing, aber es gab keine Beschwerden. Die Therapie dauerte zweieinhalb Jahre, eine Periode Retsky wählte auf der Grundlage seiner Schätzungen des Tumorwachstums und der Menge der Chemo benötigt. In Summe erhielten Retsky eine höhere Dosis von 5-FU als die Standardtherapie konzentriert. Andere als ein paar Blutblasen in den Mund und leichte Haut auf seinen Händen Risse, Retsky keiner der schlimmsten Chemo Nebenwirkungen erfahren, wie Übelkeit, Müdigkeit und Haarausfall, er und Hrushesky sagen.

Während seiner Therapie nahm er eine Stelle beim Forschungsteam von Dr. Judah Folkman an, einem renommierten Krebsforscher, dessen Labor in Boston neue Erkenntnisse über die Art und Weise, wie Tumore wachsen, einleitete. Retsky sagt, er und Folkman, der inzwischen gestorben ist, gingen zu einem Treffen mit einem Spitzenwissenschaftler des Dana Farber Cancer Centers in Boston, einem der führenden Krebsbehandlungszentren des Landes, um eine Erkundung der metronomischen Therapie durchzuführen.

Niemand war interessiert. Retsky sagt, man habe ihnen gesagt, es sei höchstwahrscheinlich eher die Operation gewesen als die Nachbehandlung, die seinen Krebs gestoppt habe. Es ist keine unangemessene Antwort, sagt er. Ohne weitere Forschung gibt es keine Möglichkeit, dies sicher zu wissen.

Metronomische Therapie: Ein Quintessential Financial Orphan

Metronomische Therapie ist ein fundamentaler finanzieller Waisenkind, sagt Vikas Sukhatme. Es hat einige vielversprechende Daten hinter sich, aber warum es scheint zu funktionieren ist nicht gut verstanden. Retsky verwendete ein relativ billiges Generikum. Unabhängige Forscher in Kanada, Europa und Indien untersuchen ähnliche preiswerte Agenten mit metronomischer Therapie. Die niedrigen Kosten bieten Pharmaunternehmen wenig Anreiz, dies zu untersuchen, machen es jedoch zu einer Quelle von großem Interesse für die Entwicklungsländer.

In 2000 veröffentlichten Folkmans Forscher eine Tierstudie über metronomische Therapie und fanden heraus, dass dies das Tumorwachstum zu begrenzen schien. Etwa zur gleichen Zeit führte ein Krebsforscher der Abteilung für medizinische Biophysik an der Universität von Toronto, Robert Kerbel, eine Tierstudie durch, die zu ähnlichen Ergebnissen führte. Randomisierte Humanstudien mit Hunderten von europäischen und japanischen Patienten, die sich einer metronomischen Therapie unterzogen, haben eine verbesserte Überlebensrate gezeigt.

Der Ansatz noch Gesichter Hürden mehr als nur die Unsicherheit darüber, wie es funktioniert. Eine Theorie, sagt Kerbel, ist, dass metronomic Therapie löst eine Immunantwort zusätzlich zur Chemotherapie traditionellen toxische Wirkung auf Krebszellen. Aber eine richtige Dosis Ortung ist eine Herausforderung, ebenso wie die Ethik der mit Patienten mit frühen Stadium Krebs, sagt er. Eine Studie könnte unnötig Patienten gefährden entweder von ihnen zu einer toxischen Droge ausgesetzt haben sie nicht brauchen oder was ihnen eine bessere etablierte Behandlung zu verzichten.

Nichtsdestotrotz versucht Nicolas André, ein pädiatrischer Kinderonkologe, die metronomische Therapie in den Entwicklungsländern zu fördern und hat eine Stiftung für Studien bezahlen. "Werden wir jemals Krebs für US $ 1 pro Tag behandeln können?" er fragt in einer aktuellen Zeitung. "Die Antwort könnte ein absolutes Ja sein, vorausgesetzt, wir fördern wissenschaftliche Forschung und klinische Studien über metronomische Behandlungen."

Retsky ist weniger zuversichtlich, dass die metronomische Therapie mit 5-FU bei Darmkrebs im Frühstadium jemals in den USA getestet wird. "Das Medikament war billiger als steriles Wasser", sagt er, "also würde kein Pharmaunternehmen Millionen von Dollars ausgeben, um es zu testen, wenn es keine finanzielle Belohnung gäbe."

Das Mammographie-Paradoxon: Umstrittenes Phänomen

 Die Daten, die Retsky und seine Kollegen dazu bewogen, die zwei Wellen von Rückfällen und das sprunghafte Wachstum von Tumoren zu erkennen, führten sie auch in den erbittertsten Streit über Brustkrebs der vergangenen 20-Jahre: Wann sollten Frauen Mammographien haben?

Einer seiner Mitarbeiter hatte Baum, dazu beigetragen, die Mammographie-Programm für Englands National Health Service in den 1980s etablieren. Das Denken dahinter war selbstverständlich. Fangen Sie den Tumor früh. Ein Leben retten. Aber die Argumentation nur sinnvoll, wenn der Tumor in einer linearen wuchs, vorhersehbare Art und Weise.

Es war auch möglich, vermutete Baum, dass die Tumoren niemals fortschreiten würden; Sie könnten für längere Zeit inaktiv bleiben oder, weniger wahrscheinlich, sogar schrumpfen. Bei den 1990s hatten Studien gezeigt, dass Mammogramme für jüngere Frauen nicht hilfreich und möglicherweise schädlich waren. Frauen in ihren 40s, die Mammographien erhielten, hatten eine etwas höhere Sterblichkeitsrate als Frauen, die dies nicht taten. Das "Mammographie-Paradoxon" genannt, bleibt das Phänomen umstritten. Baum schloss das Geld lieber für die Behandlung als für die Mammographie.

Das Toolkit zur Behandlung von aggressiven Brustkrebs, sobald es zu einem anderen Teil des Körpers wandert begrenzt bleibt. Die Mehrheit der rund 40,000 US-Frauen, die an Brustkrebs sterben jährlich so tun, wenn der Krebs in einem anderen Teil des Körpers nach der Operation wieder erscheint. Es gibt keine Heilung, wenn die Krankheit metastasierendem gegangen ist, nach einem Bericht des Department of Defense Breast Cancer Research Program. Die mediane Überlebensbegriff für metastasierendem Brustkrebs ist etwa drei Jahre, eine Zahl, die in zwei Jahrzehnten statistisch nicht verändert hat.

Führt Brustkrebsoperation zum Rückfall?

In 1997, Retsky und Demicheli ein Papier veröffentlicht, was darauf hindeutet, dass es der Brustkrebs-Operation sein könnte selbst, die die erste Welle der Schübe verursacht wurde sie identifiziert hatte. Eine Computersimulation auf den Daten der italienischen Frauen basierend Demicheli studiert hatte vorgeschlagen, dass die Entfernung eines primären Brusttumor von prämenopausalen Frauen mit Krebs in einem Lymphknoten ein Krebswachstum an anderer Stelle in etwa 20 Prozent der Fälle ausgelöst. Ein paar Jahre später, postulierte Baum, dass die Mathematik hinter das Tumorwachstum eher wie Chaostheorie als alles andere aussah. Auch er schlug vor, dass die Operation eine Rolle bei der Brustkrebs-Rezidive spielen könnten. Das Trio, sowie Folkman und andere Forscher in ihrer Gruppe, veröffentlichte mehrere Papiere in die gleiche Richtung, aber es war nicht bis 2005, dass ihre Theorien im Mainstream angekommen.

"Wir waren nicht auf Zeitungen laufen und Pressemitteilungen Ausstellung", sagt Retsky. "Wir waren auf der Suche nur die Daten auf und es unseren Kollegen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu präsentieren."

In 2005 veröffentlichten Retsky, Demicheli und Hrushesky eine berichten im International Journal of Surgery, das eine Operation als eine Theorie bot, um sowohl das Mammographie-Paradox als auch die erste Rückfallwelle zu erklären. Das Papier schlug nicht vor, dass Frauen auf Operationen verzichten sollten - nur dass die Daten einen Bedarf für weitere Forschung nahelegen. Aber dieses Mal brachte ein Artikel über ihren Bericht im Wall Street Journal die Idee einer breiteren Öffentlichkeit, wo sie als gefährlich an den Pranger gestellt wurde, weil sie Frauen von einer lebenswichtigen Behandlungsoption abschrecken könnte.

Korrelation zwischen Entzündung und Krebswachstum

Was genau der Operation und der Krebs Wiederholung blieb ein Rätsel zu Retsky und seinen Mitarbeitern verbunden, die verschiedene Hypothesen vorgeschlagen und verworfen. Zu dieser Zeit war Retsky Dozent an der Bostoner Kinderklinik und der Harvard Medical School und der Autor mehrerer wissenschaftlicher Arbeiten. Er wurde gebeten, eine Bewertung Fallstudie aus dem Libanon, der seine Arbeit zitiert hatte. Es beschrieb einen Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, der sich den Kopf gestoßen hatte. Tumore waren an der Stelle der Prellung gewachsen. Retsky konnte den Grund nicht erklären, aber ein Kollege im Folkman-Labor schlug vor, er solle sich Entzündungen ansehen. Tierstudien zeigten eine Korrelation zwischen Entzündung und Krebswachstum. Und Chirurgie verursachte auch Entzündung.

Daraus entstand die Idee, dass die Entzündung selbst ein metastasierendes Wachstum fördern könnte. Retsky und seine Kollegen theoretisierten, dass der Akt der Schaffung von Wunden in der Chirurgie den Körper zum Wachstum als Teil des Heilungsprozesses angespornt. Dies wiederum könnte die Krebszellen verbreiten. Wenn dies zutrifft, müssten die Eingriffe zur Rettung von Brustkrebspatientinnen vor der Operation beginnen, folgerten die Forscher.

In 2010 stießen Retsky und seine Mitarbeiter auf eine Krepppapier veröffentlicht in der Zeitschrift der International Anesthesia Research Society von einem belgischen Anästhesist namens Patrice Forget. Er hatte sich retrospektive Daten von einem belgischen Chirurgen angesehen, dessen Brustkrebspatientinnen vor der Operation nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) erhalten hatten, in der Hoffnung, dass sie postoperative Schmerzen lindern würden. Unter den NSAIDs war Ketorolac.

Nach der Operation erhielten alle Patienten die Standardtherapie von Chemo-, Strahlentherapie und endokriner Therapie. Die Studiengröße war klein - 327-Patienten, die zwischen Februar 2003 und September 2008 Mastektomien unterzogen wurden. Von diesen hatte 175 Ketorolac erhalten.

Vergessen Sie fanden heraus, dass Krebs wieder aufgetreten in 17 Prozent der Patienten, die nicht ketorolac erhalten haben und nur 6 Prozent derjenigen, die tat. Der Verein war statistisch signifikant und hielt selbst dann, wenn die für das Alter und andere Eigenschaften eingestellt. keine Wirkung für die anderen NSAIDs Es war allerdings, dass eine Funktion nicht genug Patienten gewesen sein kann versuchen, sie, sagt vergessen.

Klinische Beweise aus Studien an Tieren und retrospektiv beim Menschen gab es schon vermuten lässt, dass NSAIDs könnten Grenze Tumorwachstum zu helfen. Mindestens eine weitere große Retrospektive Studie In der Fachzeitschrift Cancer Ursachen & Kontrolle wurde berichtet, dass NSAIDs das Wiederauftreten von Brustkrebs begrenzen könnten. Forget wusste nicht, warum Ketorolac besser wirken könnte als andere NSAIDs, obwohl er verschiedene Theorien postulierte.

Ketorolac, ein Generikum, gilt als relativ ungiftiges Medikament. Kein einzelnes Unternehmen besitzt es. Das Medikament kann so wenig wie $ 5 eine Dosis kosten und könnte nur einmal vor der Brustoperation benötigt werden. Laut Retsky könnte eine groß angelegte klinische Studie in Indien eine bessere Patientenpopulation für Studienzwecke bereitstellen und für nur wenige Millionen Dollar durchgeführt werden. Aber weil es so günstig ist, bietet Ketorolac wenig Gewinn.

Retsky traf sich mit Brandy Heckman-Stoddard, Programmdirektor für die Brust- und gynäkologische Krebs-Forschungsgruppe für das nationale Krebs-Institut. Sie hatte eine seiner Präsentationen auf einer wissenschaftlichen Konferenz gesehen und war fasziniert. "Die Arbeit von Retsky ist sehr provokativ, aber es ist schwer zu glauben, dass ein so kurzer Kurs von NSAIDs während einer Operation einen so dramatischen Effekt auf das Wiederauftreten haben könnte", sagt sie.

Sloan-Ketterings Norton ist sich auch des Forget-Vortrags über Ketorolac bewusst, aber er warnt, dass es zu viele potenzielle Variablen gibt, um aus einer einzigen retrospektiven Studie endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Obwohl es nicht seine erste Wahl für die Untersuchung wäre, ist Norton der Ansicht, dass die Auswirkungen von Ketorolac und anderen NSAIDs auf Brustkrebs eine Erforschung wert sind und die Arten von Forschung sind, für die es kein Geschäftsmodell gibt. "Ist es eine verdienstvolle Hypothese zu testen?" er sagt. "Ja, ich denke es ist."

Patienten ketorolac vor der Operation zu geben, ist nicht ohne Risiko. In einigen Fällen kann es zu Blutungen führen. Es ist eine legitime Frage, sagt Vikas Sukhatme, und eine, die Chirurgen müssten verstehen. Vergessen Sie stellt fest, dass eine US-amerikanische Gesellschaft der Anästhesisten erteilt Zulassung von Ketorolac Verwendung berichten von Schmerzen vor der Operation.

Das National Cancer Institute schätzt die jährlichen Kosten für die Behandlung von Brustkrebs in den Vereinigten Staaten auf etwa $ 19 Milliarden. Wenn eine einzige Injektion eines kostengünstigen Medikaments Leben retten und diese Kosten dämpfen könnte, ist es Vikas Sukhatme zufolge eine Investition in definitive Forschung über Wirksamkeit und Sicherheit wert.

"Sollte ich mich für eine Schmerztherapie entscheiden müssen, würde ich Ketorolac wählen", sagt Demicheli. "Aber es ist immer noch eine vernünftige Wahl, keine wissenschaftlich fundierte Wahl. Um die Frage zu lösen, ist mindestens eine qualitativ hochwertige randomisierte klinische Studie erforderlich."

Die weit verbreitete Akzeptanz wird nicht ohne Studien kommen, die Ärzte Vertrauen geben. Gauri Bhide, ein Onkologe der Gemeinschaft in Boston, der sich mit Global Cures beraten hat und an seine Mission glaubt, sagt, dass sie Ketorolac nicht verschreiben würde. "Die Chirurgen würden mich töten", sagt sie. "Bis jemand ihnen sagt, dass es sicher ist, direkt vor der Operation zu nehmen, werden sie es nicht tun."

Vergiss es zu versuchen. Nach mehreren Ablehnungen schob er genug Geld zusammen eine begrenzte Doppelblind-Studie Das hat letztes Jahr angefangen. Einer der Spender ist eine kleine belgische Stiftung namens Der Antikrebs-Fonds. Wie bei Global Cures hat die Gruppe eine doppelte Mission: Informationen über alternative Heilmethoden zu geben und ihr Studium zu fördern. Es wurde von einem reichen europäischen Immobilienmogul, Luc Verelst, gegründet, der aus seiner Erfahrung entstand, als er versuchte, seiner Schwester zu helfen, die an Gebärmutterkrebs litt.

Dennoch ist Forgets Studie nicht groß genug, um dispositiv zu sein. "Es ist eine Pilotstudie", sagt Retsky. "Es ist nicht dazu bestimmt, zu bestätigen oder zu leugnen [wenn das Medikament wirkt]."

Geld für Studien ist nicht leicht geworden

Geld für Studien wird nicht leicht werden. Retsky und seine Mitarbeiter erhielten von der Susan G. Komen Brustkrebsstiftung ein 600,000-Forschungsstipendium in 2009. Die Gruppe lehnte sie ein paar Jahre später wegen eines klinischen Versuchs gegen Ketorolac ab. Laut einer Stiftungssprecherin gehen nur rund 3-Prozent der Komen-Investitionen in klinische Studien in große Endphasen-Studien. Retskys Gruppe schaffte es über die erste Finanzierungsrunde des Verteidigungsministeriums hinaus, das seit 3 fast $ 1992 Milliarden in die Brustkrebsforschung investiert hat. Dann wurde das Geld für das DOD-Programm durch die vom Kongreß vorgeschriebenen Budgetkürzungen für die Sequestrierung ersetzt, teilte Retsky mit.

Eines der Highlights von Global Cures hat Unterstützung für eine groß angelegte Studie gefunden - obwohl Pamela Goodwin, eine kanadische Onkologe, mehr als ein Dutzend Jahre Stipendienschreiben, Treffen und klinische Durchbrüche von anderen Forschern benötigt hat, um zusammenzufügen, was letztendlich sein wird in der Nähe von $ 30 Millionen Studie.

Der weit verbreitete Typ 2 Diabetes Medikament Metformin, ein Generikum, das gewesen ist mit reduziertem Brustkrebsrisiko assoziiert, ist jetzt das Thema einer 3,500-Patientenstudie mit 300-medizinischen Zentren, die Goodwin als nackte Knochen bezeichnet. Das NCI stellt etwa die Hälfte der Mittel bereit, vor allem für die Zentren in den USA, wobei Beiträge auch von kanadischen Nonprofits und der britischen und der Schweizer Regierung kommen.

Angesichts der jüngsten Kürzungen bei der Finanzierung durch die US-Regierung glauben sowohl Goodwin als auch Dr. Lois Shepherd, leitender Forscher der Clinical Trials Group des National Cancer Institute of Canada, dass das, was sie getan haben, wahrscheinlich nicht repliziert werden kann.

"Wenn dieser Versuch zur Genehmigung heute nach vorne kommen, hatte ich es wäre nicht sicher bin, genehmigt - und es hat nichts mit der Wissenschaft zu tun", sagt Schäfer.

Die Sukhatmes hoffen, dass Global Cures als Vermittler zwischen Forschern dienen kann, die Versuche mit vielversprechenden Alternativen und Familienstiftungen oder anderen Spendern durchführen wollen, die sie finanzieren könnten. Die Gruppe plant auch, Crowdsourcing zu verwenden, um Geld von Patienten und anderen zu sammeln, die vielleicht für Studien spenden möchten.

Patientengruppen sind viel aktiver in der Art und Weise geworden, wie sie sich der Finanzierung von Studien nähern, sagt Kenneth Kaitin, Direktor des Tufts-Zentrums für das Studium der Arzneimittelentwicklung, der glaubt, dass die von Global Cures identifizierte Forschungslücke über mehrere Krankheiten hinweg besteht.

"[Patienten] haben ein Interesse daran, das Produkt entwickelt zu sehen", sagt er. "Ihr Ziel ist es nicht viel Geld zu machen, sondern [die Drogen] rauszuholen."

Die Sukhatmes hoffen, einen Weg für die Patienten zu schaffen, zu dokumentieren Online Behandlungen, die sie durchlaufen. auch ein Ziel der American Society of Clinical Oncology, die Erfahrung von Krebspatienten nutzbar machen, sagt Lichter, der CEO der Gruppe. Die Gesellschaft will zu kompilieren und zu analysieren bundesweit Patient eine bessere Orientierung für Patienten und Ärzte zu geben. "Es gibt eine Menge Wissen gibt, aber es ist in einzelne Dateien und Aufzeichnungen eingesperrt", sagt Lichter.

Vikas Sukhatme sagt, dass Retskys Erfahrung mit seinem eigenen Krebs ein Beispiel dafür ist, was Global Cures zu tun hofft. Retsky war ein Patient, der nach sorgfältiger Recherche eine finanzielle Orphan-Behandlung annahm und das Ergebnis dokumentierte. Die Toxizität der Behandlung war nicht schlecht. Retsky ging mit offenen Augen hinein und verstand die Kompromisse. Obwohl sein Fall bei weitem nicht schlüssig ist, wenn es 50-Leute wie Retsky gäbe, deren Kollektivdaten starke Ergebnisse zeigten, würde es eine Grundlage für weitere Studien bilden, glaubt Sukhatme.

Obwohl Retsky und seine Mitarbeiter frustriert sind über den mangelnden Fortschritt bei Ketorolac, sind sie optimistisch, dass die wissenschaftlichen Fortschritte, einschließlich der neuen zielgerichteten Therapien, sich letztendlich tatsächlich auswirken werden. Dennoch befürchten sie, dass diese neuen Therapien nur für die Wohlhabenden verfügbar sein werden.

"Es ist so teuer, dass es mich weinen lässt", sagt der britische Onkologe Baum. "Ich weine für alle armen Menschen in der Welt, die niemals Zugang zu einer solchen Behandlung haben werden."

Originalartikel (mit zusätzlichen Ressourcenlinks) auf ProPublica.org

* Untertitel von InnerSelf

Über den Autor

Jake Bernstein ist ein Wirtschaftsreporter für ProPublica. Er wurde in den Best Business Writing in 2012 und 2013 vorgestellt. Im April erhielten 2011, Bernstein und Kollege Jesse Eisinger den Pulitzer-Preis für nationale Berichterstattung für eine Reihe von Geschichten über fragwürdige Praktiken an der Wall Street, die dazu beitrugen, dass die Finanzkrise die schlimmste seit der Weltwirtschaftskrise war.

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