Forscher haben einen hochempfindlichen Bluttest entwickelt, der ein von Krebszellen produziertes Schlüsselprotein nachweisen kann.

Der Test sei vielversprechend für die Krebsfrüherkennung, berichten die Forscher.

Die meisten Krebsarten werden tödlich, wenn man sich zurückhält und keine Symptome verursacht, bis sie zu weit fortgeschritten sind, um behandelt zu werden. Eierstock- und Speiseröhrenkrebs gehören zu den berüchtigtsten für diesen schleichenden Krankheitsverlauf, der oft zu Diagnosen im Spätstadium führt.

Im Gegensatz zu vielen Krebstests, deren Umfang begrenzt und teuer ist oder die auf einer invasiven Gewebeentnahme beruhen, handelt es sich bei der neuen Methode um einen kostengünstigen Multikrebsdetektor, der das Vorhandensein des verräterischen Proteins, bekannt als LINE-1-ORF1p, erkennen kann , in einer winzigen Menge Blut in weniger als zwei Stunden.

„Der Test hat bahnbrechendes Potenzial als Frühdiagnosetest für tödliche Krebsarten“, sagt Michael P. Rout, Leiter des Labors für Zell- und Strukturbiologie an der Rockefeller University. „Diese Art von hochempfindlichen Erkennungsinstrumenten ist bereit, die Patientenergebnisse auf transformative Weise zu verbessern.“

Erkennung von Krebsbiomarkern

Die Erkennung von Krebs-Biomarkern ist ein junges und wachsendes Feld. Es gibt eine Reihe solcher Biomarker, sie können jedoch Nachteile haben. Einige erfordern chirurgische Biopsien. Andere werden erst nach Auftreten der Symptome eingesetzt, was für eine wirksame Intervention zu spät sein kann. Bei den meisten handelt es sich um normale menschliche Proteine, die von Person zu Person unterschiedlich sind, sodass ein einzelner Wert schwer zu interpretieren ist. Und viele zielen auf eine bestimmte Krebsart ab und schränken deren Verbreitungsgebiet ein.

Doch kürzlich ist möglicherweise ein wichtiger neuer Biomarker für die frühere Erkennung aufgetaucht. Dieses Protein, bekannt als LINE-1 ORF1p, wurde vor etwa einem Jahrzehnt von Forschern entdeckt. LINE-1 ist ein Retrotransposon, ein virusähnliches Element, das in jeder menschlichen Zelle vorhanden ist und sich durch einen Copy-and-Paste-Mechanismus repliziert, wodurch eine neue Kopie an einer neuen Position im Genom entsteht. ORF1p ist ein Protein, das bei Krebs in großen Mengen produziert wird.

„Transposons werden normalerweise in Spermien und Eizellen sowie während der Embryogenese exprimiert, daher gibt es einige Umstände, unter denen es zu einer nicht pathobiologischen Expression von Transposons kommt“, sagt Co-Autor John LaCava, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter, der sich auf LINE-1-Forschung spezialisiert hat. „Aber ansonsten werden diese ‚springenden Gene‘ im Genom zum Schweigen gebracht, weil ihre Aktivität Stress und Beleidigungen in der Zelle erzeugt.“

Meistens hält der Körper LINIE-1 unter Kontrolle.

„Es gibt mehrere Mechanismen, die verhindern, dass LINE-1 exprimiert wird und ORF1p produziert, sodass wir die Anwesenheit des Proteins als Stellvertreter für eine ungesunde Zelle nutzen können, die keine Kontrolle mehr über ihr Transkriptom hat“, sagt LaCava. „ORF1p sollte man im Blutkreislauf eines gesunden Menschen nicht finden.“

In den letzten fünf Jahren sei „überdeutlich geworden, dass diese Proteine ​​bei den meisten Krebsarten stark erhöht sind“, darunter bei vielen der häufigsten und tödlichsten Krebsarten der Speiseröhre, des Dickdarms, der Lunge, der Brust, der Prostata, der Eierstöcke, der Gebärmutter usw. Bauchspeicheldrüse sowie Kopf und Hals.

Da Karzinomzellen ORF1p von Beginn der Krankheit an produzieren, suchen Forscher seit langem nach einem empfindlichen und genauen Test, um ORF1p so früh wie möglich zu erkennen. Die Möglichkeit, es bei Patienten zu erkennen, bevor sich der Krebs ausbreiten kann, könnte möglicherweise Leben retten.

Maßgeschneiderte Nanokörper von Lamas

Rockefeller-Forscher haben sich mit leitenden Forschern von Mass General Brigham, dem Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard University und dem Dana-Farber Cancer Institute sowie anderen Partnerinstitutionen zusammengetan, um einen schnellen, kostengünstigen Assay zum Nachweis von ORF1p zu entwickeln Plasma, das mehr als die Hälfte des menschlichen Blutinhalts ausmacht.

Die neue Studie nutzt eine auf Einzelmolekülen basierende Detektionstechnologie namens Simoa, die von Co-Autor David Walt aus Harvard entwickelt wurde. Das Rockefeller-Team steuerte daraus abgeleitete und konstruierte maßgeschneiderte Nanokörper bei Lamas um als Einfangreagenzien zu fungieren, die das ORF1p-Protein einfangen, und als empfindliche Sonden, um es nachzuweisen.

„Wir haben diese Reagenzien im Rahmen unserer Mission entwickelt, die molekularen Assoziationen von ORF1p mit anderen Proteinen bei Darmkrebs zu erfassen und zu beschreiben“, sagt LaCava. „Wir wussten, dass die meisten Darmkrebsarten über eine Fülle von LINE-1-Proteinen verfügen, daher kamen wir zu dem Schluss, dass die Wechselwirkungen, die sie bilden, die normalen Zellfunktionen auf eine Weise fehlregulieren könnten, die dem Krebs zugute kommt. Durch die Isolierung von LINE-1-Partikeln konnten wir diese Wechselwirkungen genauer untersuchen. Später war klar, dass unsere Mitarbeiter in Harvard dieselben Reagenzien für die Entwicklung ihres Biomarker-Assays verwenden könnten, also haben wir sie geteilt.“

Die Forscher fanden heraus, dass der Test beim Nachweis von ORF1p in Blutproben von Patienten mit verschiedenen Krebsarten, darunter Eierstock-, Magen- und Darmkrebs, sehr genau war. Die Herstellung kostet weniger als 3 US-Dollar und liefert schnelle Ergebnisse.

„Wir waren schockiert darüber, wie gut dieser Test bei allen Krebsarten funktionierte“, sagt Martin Taylor von der Pathologieabteilung des Massachusetts General Hospital und Hauptautor der Studie in der Zeitschrift Krebsentdeckung.

Die Forscher analysierten auch das Plasma von 400 gesunden Menschen im Alter von 20 bis 90 Jahren, die der Mass General Brigham Biobank Blut gespendet hatten; ORF1p war in 97–99 % von ihnen nicht nachweisbar. Von den fünf Personen, bei denen ORF1p nachweisbar war, wurde sechs Monate später bei der Person mit dem höchsten ORFXNUMXp-Wert ein fortgeschrittener Prostatakrebs festgestellt.

Ansprechen auf die Krebstherapie

Eine weitere mögliche Anwendung des Tests ist die Überwachung, wie ein Patient auf eine Krebstherapie reagiert. Wenn eine Behandlung wirksam ist, sollte der ORF1p-Spiegel im Blut des Patienten sinken, sagt LaCava. In einem Teil der Studie untersuchten die Forscher 19 Patienten, die wegen gastroösophagealem Krebs behandelt wurden; Bei den 13 Personen, die auf die Behandlung ansprachen, fielen die ORF1p-Werte unter die Nachweisgrenze des Tests.

Die Verfolgung des Proteins könnte möglicherweise in die routinemäßige Gesundheitsversorgung integriert werden, sagt LaCava. „Während einer gesunden Zeit in Ihrem Leben könnten Sie Ihre ORF1p-Werte messen lassen, um einen Basiswert festzulegen. Dann würde Ihr Arzt einfach auf etwaige Spitzen im ORF1p-Spiegel achten, die auf eine Veränderung Ihres Gesundheitszustands hinweisen könnten. Zwar kann es hier und da zu geringfügigen ORF1p-Schwankungen kommen, ein Anstieg wäre jedoch Anlass für eine eingehendere Untersuchung.“

Die Studienergebnisse verdeutlichen auch das immense Potenzial von Nanokörperreagenzien, die durch die Untersuchung der Interaktomik erzeugt werden, sagt Rout. Interactomics versucht, die dynamischen Wechselwirkungen der Millionen einzelner Komponenten in einer Zelle, insbesondere ihrer Proteine ​​und Nukleinsäuren, zu verstehen. Diese Wechselwirkungen bilden makromolekulare Komplexe, die Informationen übertragen und zelluläres Verhalten steuern. Pathogene Veränderungen in diesen Wechselwirkungen liegen allen Krankheiten zugrunde.

„Es besteht ein dringender Bedarf an viel besseren Werkzeugen zum Aufdecken und Zerlegen von Interaktomen, der erst ansatzweise gedeckt wird“, sagt Rout. „Zu diesem Zweck arbeiten wir oft mit anderen Institutionen an der Entwicklung von Reagenzien wie unseren aus Lamas gewonnenen Nanokörpern zusammen. Die daraus resultierenden Produkte sind keine bloßen Forschungsinstrumente – sie haben ein enormes Potenzial in den Händen von Ärzten.“

Quelle: Original-Studie