Forscher haben gezeigt, dass personalisierte Krebsimpfstoffe, die unter Verwendung von DNA hergestellt werden, das Immunsystem so programmieren können, dass es bösartige Tumoren, einschließlich Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, angreift.
Die Forscher führten die Studie an Mäusen mit Brustkrebs und einer Patientin mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium durch.
Die COVID-19-Impfstoffe, die unter Verwendung genetischer Informationen entwickelt wurden, die unser Immunsystem dazu bringen, Virusinfektionen zu erkennen und abzuwehren, sind zu Lebensretter im globalen Kampf gegen die Pandemie geworden.
Jetzt hat die neue Forschung gezeigt, dass ein ähnlicher Impfansatz verwendet werden kann, um personalisierte Impfstoffe zu entwickeln, die das Immunsystem so programmieren, dass es bösartige Angriffe angreift Tumoren, einschließlich Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Die maßgeschneiderten Impfstoffe zielen auf mutierte Proteine ab, die als Neoantigene bezeichnet werden und für die Tumoren eines Patienten einzigartig sind. Im Gegensatz zu den COVID-19-Impfstoffen von Moderna und Pfizer / BioNTech, die auf genetischem Material namens mRNA basieren, werden die personalisierten Krebsimpfstoffe unter Verwendung von DNA hergestellt.
„Wir haben einem 25-jährigen männlichen Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium eine kleine Gewebeprobe aus einem Tumor entnommen und daraus einen personalisierten Impfstoff entwickelt, der auf den einzigartigen genetischen Informationen in diesem Tumor basiert“, sagt William Gillanders, Professor für Chirurgie an der Washington University School of Medicine in St. Louis und leitender Autor des Papiers in der Zeitschrift Genommedizin.
"Wir glauben, dass dies der erste Bericht über die Verwendung eines Neoantigen-DNA-Impfstoffs bei einem Menschen ist, und unsere Überwachung bestätigt, dass der Impfstoff erfolgreich eine Immunantwort ausgelöst hat, die auf bestimmte Neoantigene im Tumor des Patienten abzielt", sagt Gillanders.
Die Studie untersucht, wie Techniken zur Herstellung personalisierter Krebsimpfstoffe verbessert werden können, um dem Körper zu helfen, eine effektivere, länger anhaltende, tumorbekämpfende Immunantwort auszulösen.
Die Ergebnisse zeigen auch, dass ein personalisierter DNA-Impfstoff mit anderen gekoppelt ist Immuntherapien kann bei Mäusen eine robuste Immunantwort erzeugen, die Brustkrebs schrumpfen kann. Während der DNA-Impfstoff die Tumoren des Pankreaskrebspatienten nicht schrumpfte, erzeugte er eine messbare Immunantwort, die auf den Tumor abzielte.
Gillanders, der Brustkrebspatientinnen im Siteman Cancer Center des Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine behandelt, sagt, dass DNA-Impfstoffplattformen einige wichtige Vorteile gegenüber anderen personalisierten Impfstoffplattformen bieten, die sich derzeit in frühen klinischen Studien befinden, beispielsweise auf mRNA, dendritisch Zellen und synthetische Peptide.
Da der Neoantigen-DNA-Impfstoff die Immunantwort auf Neoantigene konzentriert, die nur in Tumorzellen vorhanden sind, verringert er das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen wie Schäden an normalen gesunden Geweben oder die Auslösung einer Unverträglichkeit oder einer schlechten Reaktion auf den Impfstoff.
"DNA-Impfstoffe sind im Vergleich zu anderen Neoantigen-Impfstoffplattformen, wie z. B. solchen, die dendritische Zellen oder mRNA verwenden, relativ einfach und kostengünstig herzustellen, was die DNA-Impfstoffplattform für Neoantigen-Impfstoffe attraktiv macht", sagt Gillanders. „Die DNA-Impfstoffplattform kann auch problemlos so konstruiert werden, dass sie mehrere Neoantigene enthält. Zusätzliche Immunmodulatoren können ebenfalls in den Impfstoff integriert werden, um die Immunantworten zu erhöhen. “
Wie andere personalisierte Impfstoffe, die derzeit entwickelt werden, zielt die DNA-Impfstoffplattform auf Neoantigene ab, abnormale Proteinfragmente, die entstehen, wenn krebsartige Tumorzellen mutieren und wachsen. Da jeder Krebs einzigartige Mutationen erzeugt, ist jeder DNA-Impfstoff auch einzigartig und optimiert, um gleichzeitig auf mehrere Neoantigene abzuzielen.
Jedes im Impfstoff enthaltene Neoantigen setzt eine rote Fahne für das Immunsystem und sendet eine Armee spezialisierter Immunzellen, sogenannte T-Zellen, um den Tumor zu suchen und zu zerstören.
Während der Prozess theoretisch einfach erscheint, steckt der Teufel im Detail, und diese Details liegen im komplexen Innenleben, wie Zellen die Neoantigene verarbeiten und dem Immunsystem präsentieren.
Damit der Impfstoff erfolgreich ist, müssen die Neoantigene den Zellen in einem präzisen Format präsentiert werden, das die Wahrscheinlichkeit maximiert, eine komplexe, schrittweise Kaskade natürlicher Immunantworten auszulösen. Jeder Fehltritt kann zu einer geschwächten oder sogar fehlgeschlagenen Immunantwort führen.
Wie die neue Studie dokumentiert, kann der Neoantigen-DNA-Impfstoff optimiert werden, um den Präsentationsprozess zu verbessern. Kleine Unterschiede in der Länge eines Epitops (dem vom Immunsystem erkannten Teil des Antigens), dem Abstand und der Aminosäuresequenz können zu wichtigen Änderungen in der Darstellung von Neoantigenen im Immunsystem führen. Selbst dann finden Krebserkrankungen oft Wege, um erfolgreichen Angriffen auszuweichen.
In dieser Studie haben Gillanders und sein Team versucht, diese Herausforderungen mit den neuesten Gensequenzierungswerkzeugen der nächsten Generation, neuen Vorhersagemodellierungstechniken und auf Bioinformatik basierenden Berechnungsalgorithmen anzugehen, die alle zur Feinabstimmung des Impfstoffherstellungsprozesses entwickelt wurden.
Die Ergebnisse legen nahe, dass längere Epitopfragmente eine länger anhaltende Immunantwort auslösen, die sowohl CD8- als auch CD4-T-Zellen umfasst. dass ein mutierter Marker, der Neoantigene markiert und an das Ende einer Epitopkette kloniert wird, seine Erkennung durch das Immunsystem signifikant erhöhen kann; und dass selbst die am besten präsentierten Epitope selten erfolgreich Tumore schrumpfen lassen, wenn sie nicht von einem zusätzlichen Immuntherapie-Tool wie einer Anti-PD-L1-Checkpoint-Blockade begleitet werden.
„Obwohl die ersten klinischen Erfahrungen vielversprechend sind, gibt es noch viel zu tun, um die Impfstoffe zu verfeinern und ihre Wirksamkeit in Tiermodellen und klinischen Studien zu bewerten. Dies ist jedoch ein wichtiger erster Schritt und weist uns in die richtige Richtung “, sagt Gillanders.
Über die Autoren
Unterstützung für die Arbeit kam von Susan G. Komen für die Heilung; das Alvin J. Siteman Krebszentrum; das National Institute of Health (NIH); das National Cancer Institute; und die Stiftung für das Barnes-Jewish Hospital. - - Original-Studie
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