Schallwellen werden als oszillierendes Glimmlicht dargestellt. natrot / Shutterstock.com

Was wäre, wenn Sie keinen chirurgischen Eingriff benötigen, um einen Herzschrittmacher in ein fehlerhaftes Herz zu implantieren? Was wäre, wenn Sie Ihren Blutzuckerspiegel ohne Insulininjektion kontrollieren oder den Beginn eines Anfalls lindern könnten, ohne einen Knopf zu drücken?

Ich und ein Team von Wissenschaftlern in mein Labor im Salk Institute begegnen diesen Herausforderungen mit der Entwicklung einer neuen Technologie, die als Sonogenetik bekannt ist und die Fähigkeit besitzt, die Aktivität von Zellen mithilfe von Schall nichtinvasiv zu steuern.

Vom Licht zum Klang

Ich bin Neurowissenschaftler interessiert daran zu verstehen, wie das Gehirn Umweltveränderungen erkennt und darauf reagiert. Neurowissenschaftler sind immer auf der Suche nach Möglichkeiten, die Neuronen in lebenden Gehirnen zu beeinflussen, damit wir das Ergebnis analysieren und verstehen können, wie dieses Gehirn funktioniert und wie Erkrankungen des Gehirns besser behandelt werden können.

Um diese spezifischen Änderungen zu erreichen, müssen neue Tools entwickelt werden. In den letzten zwei Jahrzehnten war die Optogenetik für Forscher auf meinem Gebiet das wichtigste Instrument, bei dem es sich um eine Technik handelt gentechnisch veränderte Gehirnzellen in Tieren werden mit Licht gesteuert. Bei diesem Prozess wird eine Lichtleitfaser tief im Gehirn des Tieres eingeführt, um Licht in die Zielregion zu leiten.

Wenn diese Nervenzellen blauem Licht ausgesetzt werden, wird das lichtempfindliche Protein aktiviert, sodass diese Gehirnzellen miteinander kommunizieren und das Verhalten des Tieres ändern können. Beispielsweise können Tiere mit Parkinson-Krankheit sein durch strahlendes Licht von ihrem unwillkürlichen Zittern geheilt auf Gehirnzellen, die speziell entwickelt wurden, um sie lichtempfindlich zu machen. Der offensichtliche Nachteil ist jedoch, dass dieses Verfahren von der chirurgischen Implantation eines Kabels in das Gehirn abhängt - eine Strategie, die sich nicht leicht auf Menschen übertragen lässt.

Mein Ziel war es, herauszufinden, wie man das Gehirn ohne Licht manipulieren kann.

Musiksteuerung

Ich entdeckte, dass Ultraschall - Schallwellen außerhalb des Bereichs des menschlichen Gehörs, die nicht invasiv und sicher sind - eine großartige Möglichkeit ist, Zellen zu kontrollieren. Da Schall eine Form von mechanischer Energie ist, dachte ich, wenn Gehirnzellen mechanisch empfindlich gemacht werden könnten, könnten wir sie mit Ultraschall modifizieren. Diese Forschung führte uns zur Entdeckung der erster natürlich vorkommender proteinmechanischer Detektor das machte Gehirnzellen empfindlich für Ultraschall.

Unsere Technologie arbeitet in zwei Schritten. Zuerst führen wir neues genetisches Material in gestörte Gehirnzellen ein, indem wir ein Virus als Transportmittel verwenden. Dies liefert die Anweisungen für diese Zellen, um die auf Ultraschall ansprechenden Proteine ​​herzustellen.

Der nächste Schritt besteht darin, Ultraschallimpulse von einem Gerät außerhalb des Körpers des Tieres auszusenden, die auf die Zellen mit den schallempfindlichen Proteinen abzielen. Der Ultraschallimpuls aktiviert die Zellen aus der Ferne.

Schallfrequenzbereiche für Infrarot-, Schall- und Ultraschallwellen und die Tiere, die sie hören können. Menschen können nur zwischen 20 Hz und 20,000 Hz hören. Designua / Shutterstock.com

Beweis in Würmern

Wir haben als erste gezeigt, wie Sonogenetik kann verwendet werden, um Neuronen zu aktivieren in einem mikroskopischen Wurm genannt Caenorhabditis elegans.

Mithilfe genetischer Techniken haben wir ein natürlich vorkommendes Protein namens TRP-4 identifiziert, das in einigen Neuronen des Wurms vorhanden ist und auf Ultraschalldruckänderungen reagiert. Schalldruckwellen, die im Ultraschallbereich auftreten, liegen über der normalen Schwelle für das menschliche Gehör. Einige Tiere, einschließlich Fledermäuse, Wale und sogar Motten, können mit diesen Ultraschallfrequenzen kommunizieren, aber die in unseren Experimenten verwendeten Frequenzen gehen über das hinaus, was selbst diese Tiere erkennen können.

Mein Team und ich haben gezeigt, dass Neuronen mit dem TRP-4-Protein empfindlich auf Ultraschallfrequenzen reagieren. Schallwellen bei diesen Frequenzen veränderten das Verhalten des Wurms. Wir haben zwei 302-Neuronen des Wurms genetisch verändert und das dazugehörige TRP-4-Gen hinzugefügt das wussten wir aus früheren studien war mit mechanosensation beteiligt.

Wir haben gezeigt, wie Ultraschallimpulse die Richtung der Würmer ändern können, als ob wir eine Wurmfernbedienung verwenden würden. Diese Beobachtungen haben bewiesen, dass wir Ultraschall als Instrument zur Untersuchung der Gehirnfunktion bei lebenden Tieren verwenden können, ohne etwas in das Gehirn einzufügen.

Das Senden eines Ultraschallimpulses an einen Wurm mit schallempfindlichen Proteinen bewirkt eine Richtungsänderung:

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Die Vorteile der Sonogenetik

Dieser erste Befund war die Geburtsstunde einer neuen Technik, die Einblicke bietet, wie Zellen durch Schall angeregt werden können. Darüber hinaus glaube ich, dass unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Sonogenetik angewendet werden kann, um eine Vielzahl von Zelltypen und Zellfunktionen zu manipulieren.

C. elegans war ein guter Ausgangspunkt für die Entwicklung dieser Technologie, da das Tier mit nur 302-Neuronen relativ einfach ist. Von diesen befindet sich TRP-4 in nur acht Neuronen. Wir können also andere Neuronen steuern, indem wir ihnen zuerst TRP-4 hinzufügen und dann den Ultraschall genau auf diese spezifischen Neuronen richten.

Aber Menschen haben im Gegensatz zu Würmern nicht das TRP-4-Gen. Mein Plan ist es also, das schallempfindliche Protein in die spezifischen menschlichen Zellen einzuführen, die wir kontrollieren möchten. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass der Ultraschall keine anderen Zellen im menschlichen Körper beeinträchtigt.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob andere Proteine ​​als TRP-4 für Ultraschall empfindlich sind. Die Identifizierung solcher Proteine, falls vorhanden, ist ein Bereich intensiver Untersuchungen in meinem Labor und auf dem Gebiet.

Das Beste an der Sonogenetik ist, dass kein Gehirnimplantat erforderlich ist. Für die Sonogenetik verwenden wir künstlich hergestellte Viren, die sich nicht replizieren können, um genetisches Material in die Gehirnzellen zu transportieren. Dadurch können die Zellen schallempfindliche Proteine ​​herstellen. Diese Methode wurde verwendet, um Liefert genetisches Material an menschliches Blut und Herzmuskelzellen bei Schweinen.

Obwohl sich die Sonogenetik noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium befindet, bietet sie eine neuartige Therapiestrategie für verschiedene bewegungsbedingte Störungen, einschließlich Parkinson, Epilepsie und Dyskinesie. Bei all diesen Krankheiten hören bestimmte Gehirnzellen auf zu arbeiten und verhindern normale Bewegungen. Die Sonogenetik könnte es Ärzten ermöglichen, Gehirnzellen an einem bestimmten Ort oder zu einer bestimmten Zeit ein- oder auszuschalten und diese Bewegungsstörungen ohne Gehirnoperation zu behandeln.

Damit dies funktioniert, müsste die Zielregion des Gehirns mit dem Virus infiziert werden, das die Gene für das schallempfindliche Protein trägt. Dies wurde bei Mäusen durchgeführt, aber noch nicht bei Menschen. Die Gentherapie wird besser und präziser, und ich hoffe, dass andere Forscher herausgefunden haben, wie dies zu tun ist, wenn wir mit unserer sonogenetischen Technologie fertig sind.

Erweiterung der Sonogenetik

Wir haben erhalten erhebliche Unterstützung Um diese Technologie voranzutreiben, muss die anfängliche Studie vorangetrieben und ein interdisziplinäres Team gebildet werden.

Mit zusätzlicher Finanzierung von der Defense Advanced Research Projects Agency ElectRx-ProgrammWir können uns auf die Suche nach Proteinen konzentrieren, die uns helfen können, Neuronen auszuschalten. Wir haben kürzlich Proteine ​​entdeckt, die manipuliert werden können, um Neuronen zu aktivieren (unveröffentlichte Arbeit). Dies ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung einer therapeutischen Strategie zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Parkinson.

Das Berühren des Blattes der Mimosa pudica-Pflanze löst eine Faltungsreaktion aus, die bewirkt, dass sich die Blätter schließen. Die Pflanze ist auch empfindlich gegen Ultraschall, der die gleiche Reaktion auslösen kann:

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Unser Team arbeitet auch an der Erweiterung der sonogenetischen Technologie. Wir haben jetzt beobachtet, dass bestimmte Pflanzen, wie die "touch me not" (Mimose Pudica), sind ultraschallempfindlich. Genau wie die Blätter dieser Pflanze bekanntermaßen kollabieren und sich nach innen falten, wenn sie berührt oder geschüttelt werden, erzeugt das Anlegen von Ultraschallimpulsen an einen isolierten Zweig die gleiche Reaktion. Schließlich entwickeln wir eine andere Methode, um zu testen, ob Ultraschall metabolische Prozesse wie die Insulinsekretion aus Pankreaszellen beeinflussen kann.

Die Sonogenetik könnte eines Tages Medikamente umgehen, invasive Gehirnoperationen überflüssig machen und sich für Erkrankungen eignen, die von posttraumatischen Belastungsstörungen über Bewegungsstörungen bis hin zu chronischen Schmerzen reichen. Das große Potenzial für die Sonogenetik besteht darin, dass diese Technologie zur Kontrolle nahezu aller Zelltypen eingesetzt werden kann: von einer Insulin produzierenden Zelle in der Bauchspeicheldrüse bis zur Stimulation eines Herzens.

Wir hoffen, dass die Sonogenetik die Bereiche Neurowissenschaften und Medizin revolutioniert.

Über den Autor

Sreekanth Chalasani, Außerordentlicher Professor für Molekulare Neurobiologie (Salk Institute) und außerordentlicher Assistenzprofessor für Neurobiologie, University of California San Diego

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