In den meisten Fällen sind sich die Wissenschaftler noch nicht sicher, was die Alzheimer-Krankheit verursacht. FGC / Shutterstock.com

Biogen gab vor kurzem bekannt, dass es sein Spätstadium-Medikament aufgeben werde Alzheimer, Aducanumab, was Investoren dazu veranlasst Milliarden verlieren von Dollar.

Sie sollten nicht überrascht gewesen.

Es gab nicht nur mehr als 200 ist fehlgeschlagen Für Alzheimer ist seit einiger Zeit klar, dass Forscher wahrscheinlich Jahrzehnte davon entfernt sind, diese gefürchtete Krankheit zu behandeln. Was mich zu einer Vorhersage führt: Es wird in meinem Leben keine wirksame Therapie für die Alzheimer-Krankheit geben.

Klinisch bin ich ein Notarzt. Aber meine Forschungsinteressen einschließlich diagnostischer Biomarker, die molekulare Krankheitsindikatoren sind, und ein diagnostischer Test für Alzheimer ist so etwas wie ein heiliger Gral.

Alzheimer sitzt direkt am Zusammenfluss einer Reihe unglücklicher Umstände. Bleib bei mir - es sind meistens schlechte Nachrichten für alle Menschen mittleren Alters oder älter, aber am Ende gibt es eine Belohnung. Wenn Sie verstehen, warum es bei Alzheimer keine großen Fortschritte gibt, verstehen Sie auch ein bisschen mehr, warum die moderne Medizin bei schweren Krankheiten weniger Durchbrüche erzielt hat.

Wir wissen nicht, was diese Krankheit verursacht

Für Jahrzehnte Es wurde allgemein angenommen, dass die Ursache von Alzheimer der Aufbau abnormaler Proteine ​​war Amyloid und Tau. Diese Theorien beherrschten das Feld und ließen einige glauben, dass wir es waren am Rande wirksamer Behandlungen - durch Verhinderung oder Entfernung dieser abnormalen Proteine. Wären die Theorien jedoch richtig gewesen, hätten wir wahrscheinlich mindestens ein oder zwei positive klinische Studien gehabt.

Rückblickend das Jahrzehnt Amyloid Fixierung sieht aus wie ein Fehler das hätte vermieden werden können. Obwohl es eine Korrelation zwischen Amyloid und Alzheimer-Risiko gibt, gibt es ältere Menschen mit einem Gehirn signifikante Mengen des Proteins und doch sind kognitiv intakt. Versionen dieser Beobachtung datum zurück zu mindestens die 1960s. Das ist ein Grund, warum Forscher habe die Begeisterung hinterfragt für diese eine Hypothese.

Es war immer möglich, dass die klassischen Plaques und Verwicklungen zuerst durchgesehen wurden Alois Alzheimer, und jetzt bekannt, aus abnormalen Proteinen hergestellt zu sein, waren Epiphänomene des Alterns und nicht die Ursache der Krankheit. Epiphänomene sind Merkmale, die mit der Krankheit verbunden sind, aber nicht deren Ursache sind.

Veränderungen im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit.

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Noch überzeugender, dass Forscher dem Anfang näher sind als dem Ende, um die Ursache von Alzheimer zu verstehen, ist die lange Liste alternativer Theorien. Dies umfasst jetzt, ist aber nicht beschränkt auf: Infektion, gestörte Entzündungabnormal Diabetes-like Stoffwechsel und zahlreiche Umwelt Toxine.

Und die letzten Jahre haben mehr Beweise dafür gesehen Virus-, Bakteriell und Pilzinfektionen. Diese Virus- und Bakteriell Hypothesen wurden als Eureka-Momente dargestellt. Dies wirft jedoch die Frage auf: Inwiefern haben leistungsfähige epidemiologische Instrumente Assoziationen mit Dingen wie Lippenherpes und Zahnfleischerkrankungen übersehen?

Nicht eine Krankheit mit einer Ursache

Wenn Occams Rasiermesser - das Prinzip, dass die einfachste Lösung oft die beste ist - auf diese Liste möglicher Ursachen angewendet wird, führt dies zu einigen schwerwiegenden Konsequenzen. Entweder Alzheimer ist keine Krankheitoder viele Faktoren können dazu beitragen, es auszulösen oder zu fördern. Einige Behörden haben versucht, solche Argumente vorzulegen für einige Zeit.

Beides wäre eine schlechte Nachricht, da wir mehrere wirksame Behandlungen entwickeln müssten, möglicherweise in Kombination.

Leider ist unser biomedizinisches System für die Entwicklung und Erprobung von jeweils einem Medikament ausgelegt. Arzneimittelkombinationen erhöhen die Anzahl klinischer Studien, die zum Testen der Wirksamkeit und Toxizität erforderlich sind, dramatisch.

Dies sind nur einige der Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Wir haben die Biologie des Alterns ignoriert

Für 50 Jahre nach Alzheimer beschrieben die erster PatientDie Krankheit galt als relativ selten. Als vorsenile Demenz bezeichnet, trat sie relativ früh auf und trat manchmal in Familien auf. Die viel häufiger vorkommende Altersdemenz - die senile Demenz - wurde als Teil der Krankheit angesehen Altern.

Aber hier ist die Sache - unabhängig vom Typ hat Alzheimer eine starke altersbedingte Assoziation. Dies gilt auch für Patienten mit frühzeitig vererbter Alzheimer-Form. Geben Sie jemandem das schlechteste Genom für Alzheimer - einschließlich der gefürchteten APOE-e4-Gen Dies kann mit einer 10-fachen Erhöhung des Risikos verbunden sein - und diese Person muss noch ein wenig altern, bevor sie die Krankheit entwickelt.

Kombinieren Sie die lange Liste der Risikofaktoren mit dem starken Altersverband und Alzheimer rückt in den Fokus. Neuronen können der Hochseilakt von Zelltypen sein, und die Seneszenz des Alterns trägt unaufhaltsam dazu bei. Jede von vielen zellulären Beleidigungen kann Neuronen in Richtung eines früheren Zelltods beschleunigen. Das Schlimmste davon mag ein besonders schlechtes Gen sein, das Sie von Ihren Eltern geerbt haben, aber alle sind mehr oder weniger additiv.

Wenn dies zutrifft, bedeutet diese Auffassung der Krankheit, dass wir noch weiter von einer wirksamen Behandlung entfernt sind.

Altern ist keine Krankheit. Es ist der normale Lebensbogen und ein unabdingbarer Teil des Menschseins („Staub zu Staub“). Als solche die Biologie des Alterns nicht bekommen die Aufmerksamkeit, die den Organsystemen und Krankheiten in den goldenen Jahren der Forschungsförderung zuteil wurde.

Rückblickend denke ich, dass dies ein schwerwiegender Fehler war. Wenn Sie die Risikofaktoren für die wichtigsten Krankheiten des modernen Lebens - Herzkrankheiten, Diabetes, Demenz - auflisten, ist fast immer das Alter am stärksten.

Fazit: Uns fehlt auch ein Verständnis der Grundlagen des wichtigsten Alzheimer-Risikofaktors.

Wir können diese Krankheit nicht einmal genau diagnostizieren

 Alois Alzheimer-Patient Auguste Deter in 1902. Ihr Fall war der erste, der als Alzheimer-Krankheit bekannt wurde. Wikimedia

Während allgemein bekannt ist, dass es nicht möglich ist, Alzheimer im Laufe des Lebens genau zu diagnostizieren, ist ein schmutziges kleines Geheimnis der Alzheimer-Forschung, dass ein erheblicher Teil der Patienten nicht kategorisiert werden kann auch bei Autopsie. Die klassischen Plaques und Verwicklungen, die Alois Alzheimer durch sein Mikroskop sah, dürfen nicht genau sein Biomarker dieser Krankheit.

Die einzige absolute Voraussetzung für die Entwicklung von Therapien ist eine genaue Diagnose. Sie können nicht mit der Entwicklung eines Arzneimittels beginnen, wenn Sie nicht genau feststellen können, wer die Krankheit hat und wer nicht. Alzheimer ist das fundamentale Beispiel dafür, da es sehr schwer zu diagnostizieren ist. Bei lebenden Patienten mögen Krankheiten vaskuläre Demenz und Lewy-Körper-Demenz kann von Alzheimer nicht zu unterscheiden sein. Einige der neuesten Technologien basieren tatsächlich auf der Bildgebung von Amyloid, wie einige Studien zeigen ist möglicherweise kein zuverlässiger diagnostischer Test.

Die Vorlaufzeiten für neue Therapien sind länger als prognostiziert

Es dauert lange, bis die Food and Drug Administration ein Medikament zugelassen hat. Von dem Moment an, an dem ein mögliches Medikament zuerst erfunden wird, ist es oft mehr als 10 Jahre bis es verfügbar ist.

Das Gehirn hat wenige, wenn überhaupt Knorpel zu reparieren, Mechanismen. Wenn wir also über Alzheimer-Behandlungen sprechen, meinen wir Prävention und nicht Umkehrung.

Die Naturgeschichte von Alzheimer ist so beschaffen, dass die vorbeugende Therapie früh im Krankheitsverlauf begonnen werden muss. Dies wird den Arzneimittelentwicklungszyklus um Jahre verlängern. Ein Jahrzehnt von der Entdeckung bis zum Schlafengehen wäre eine gute Nachricht für ein Alzheimer-Medikament.

Aber die Geschichte lehrt uns, dass die Verzögerungen noch schlimmer sein könnten. Kurz nach der Entdeckung der Gentechnik in den frühen 1980s war es üblich, Patienten mit Krankheiten wie Sichelzellen zu sagen, dass eine genetische Heilung nur eine Krankheit ist wenige Jahre entfernt. Die Sichelzellenanomalie und ihre Lage im Genom waren bekannt etwas Zeit. Das Organsystem ist leicht zugänglich. Dreißig Jahre später haben wir Krankheiten wie Sichelzellen immer noch nicht erfolgreich geheilt, und die Hybris dieser frühen Vorhersagen sind schmerzhafte Erinnerungen für ältere Ärzte wie mich.

Die Situation mit Alzheimer sieht viel schlimmer aus als die mit Sichelzellenerkrankungen in den 1980s. Wir kennen die Ursache nicht - was wahrscheinlich multifaktoriell ist - und es ist schwer, an die Orgel zu kommen. Neurologische Erkrankungen sind eine besondere Herausforderung, da das Gehirn hinter der sogenannten Blut-Hirn-Schranke geschützt ist. Selbst wenn Sie ein potenziell wirksames Medikament haben, kann es sein, dass es sein Ziel nicht erreicht.

Wenn Sie all diese Überlegungen zusammenfassen, erstreckt sich der lange Weg vor Ihnen.

Aber keine Droge für die absehbare Zukunft bedeutet nicht, dass es nichts zu tun gibt. Es gibt Anzeichen dafür, dass Bemühungen um eine gesunde Lebensweise möglich sind Alzheimer vorbeugen. Und selbst wenn dies nicht der Fall ist, können sie wahrscheinlich wirksam vorbeugen vaskuläre Demenz, Das ist fast so häufig.

Über den Autor

Norman A. Paradis, Professor für Medizin, Dartmouth College

Dieser Artikel wird erneut veröffentlicht Das Gespräch unter einer Creative Commons-Lizenz. Lies das Original Artikel.

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